Brug af Magnetic Resonance Spectroscopy som et værktøj til måling af Bi-halvkugleformet Transkranial Electric Stimulation Virkninger på Primary Motor Cortex Metabolisme

Idéen om at anvende elektricitet til den menneskelige hjerne til at modulere dets aktivitet er blevet undersøgt siden oldtiden. Faktisk har skrifter fra så tidligt som det 11. ^århundrede blevet fundet, som beskriver anvendelsen af torpedoen elektrisk fisk i behandlingen af epileptiske anfald ^1. Alligevel er det først for nylig, at non-invasiv brain stimulation har modtaget udbredt interesse i det videnskabelige samfund, da det viste sig at producere modulerende virkninger på den kognitive funktion og motorisk reaktion ^2. Mens transkraniel magnetisk stimulation (TMS) er blevet grundigt undersøgt siden begyndelsen af 1980'erne ^3, har de seneste interesse i transkraniel jævnstrøm stimulation (TDCs) steg som det nu betragtes som en levedygtig behandlingsmulighed for en bred vifte af neuropatologier, såsom slagtilfælde ^4, alkoholafhængighed ⁵ og kronisk smerte ^6. TDCs har mange fordele i forhold Nervestimulerings- teknikker som TMS, for eksempel,da det er relativt billigt, smertefri, tolereres godt af patienter, og bærbare, hvilket gør det muligt at administrere på bedside ^7. I virkeligheden er det kun en lille procentdel af patienterne oplever en mild prikkende fornemmelse under stimulation ^8. Men denne fornemmelse forsvinder normalt efter et par sekunder ^9. Derfor TDCs giver robuste dobbeltblindede, sham-kontrollerede studier, da et flertal af deltagerne kan ikke skelne sham stimulation fra det virkelige stimulation ^9,10.

TDCs involverer induktion af en konstant lav strømstyrke elektrisk strøm (1-2 mA) anvendes til cortex via overflade elektroder placeret på hovedbunden af ​​emnet. Elektroderne er normalt placeret i saltholdige-gennemblødt svampe eller direkte på hovedbunden med en EEG-typen pasta. At foretage en TDCs undersøgelse, skal kontrolleres af forsøgslederen fire vigtigste parametre: 1) varigheden af ​​stimulation; 2) intensiteten af ​​stimulation; 3) elektrode størrelse; og 4) elektroden montage. I standard protokoller, er den "aktive" elektrode anbragt over området af interesse, mens referenceelektrode sædvanligvis er placeret over supraorbital region. Strømmen flyder fra den positivt ladede anode mod den negativt ladede katode. Effekten af TDCs om primær motor cortex (M1) er bestemt af polariteten af den stimulation, hvor anodestimulation øger ophidselse af en population af neuroner og katodisk stimulering reducerer det ^11. I modsætning til TMS, den inducerede strøm er tilstrækkelig til at frembringe virkningspotentialer i corticale neuroner. Ændringerne i kortikal ophidselse menes at skyldes modulering af membranen neuronal tærskel fører til enten hyperpolarisering af membranpotentialer eller en lettelse af depolarisering af neuroner, afhængigt af retningen af strømmen ^8,11. Varigheden af ​​excitabilitet ændringer kan vare i op til 90 minutter efter offsetstimulering, afhængigt af stimulation varighed ^11,12.

TDCs og Motor Rehabilitering

M1 har været flittigt brugt som et mål for stimulation da excitabilitet ændringer fremkaldt af TDCs kan kvantificeres gennem motor evoked potentialer (MEP) fremkaldt ved en enkelt puls TMS ^3. Tidlige studier, der viser muligheden for at måle polaritet-specifikke excitabilitet forandringer som følge af TDCs har brugt M1 som et mål for stimulation ^11,12. Siden da har M1 været en af de primære mål for TDCs i undersøgelser med både kliniske populationer og raske personer på grund af dens betydning i motorisk funktion, hukommelse dannelse og konsolidering af motoriske færdigheder ^12.

Hjernen er afhængig af et komplekst samspil mellem motoriske områder i begge halvkugler til at udføre en bevægelse ^14. Når et område er beskadiget, efter at have lidt et slagtilfælde for eksempel inter-Hemi-interaktioner er ændret. Undersøgelser om hjernens plasticitet har vist, at de motoriske områder i hjernen tilpasse sig denne ændring på forskellige måder ^15. For det første kan de intakte, omkringliggende områder af det beskadigede område bliver overactived, hvilket fører til hæmning af det beskadigede område – en proces, der kaldes intra-halvkugleformet hæmning. For det andet kan det homologe område af det beskadigede område bliver overaktivt og udøve inhibering på det skadede hemisfære – en proces, der kaldes inter-halvkugleformet inhibering. Den sygdomsramte M1 kan derfor to gange straffet: først af læsionen og den anden ved inhibering kommer fra både upåvirket M1 og den omgivende region af den berørte M1 ^16. En nylig undersøgelse har vist, at forøget uro i upåvirket halvkugle er forbundet med langsommere rehabilitering ^17, som er blevet beskrevet som utilpasset inter-hemisfærisk konkurrence ^18.

Forstå plasticitet indtruffet efteret slagtilfælde, kan føre til udvikling af Neuromodulation protokoller, der kan genoprette interhemispheric interaktioner ^19. Tre vigtigste TDCs behandlinger er blevet foreslået hos patienter med motoriske underskud efter slagtilfælde ^20,21. Den første behandling har til formål at genaktivere den skadede motor cortex ved ensidig anodestimulation (a-TDCs). I dette tilfælde stimulation sigte på direkte at øge aktiviteten i perilæsional områder, som menes at være af afgørende betydning for inddrivelsen. Faktisk har undersøgelser vist, forbedring af paretisk øvre eller nedre lemmer efter denne behandling ^22-26. Den anden behandling blev udviklet med det formål at reducere den over-aktivering af contralesional halvkugle ved at anvende ensidige katodiske TDCs (C-TDCs) over intakt M1. Her, stimulation sigter mod indirekte stigende aktivitet i perilæsional områder via interhemispehric interaktioner. Resultater fra disse undersøgelser har vist forbedring af motor functipå efter c-TDCs ^4,27-29. Endelig er den tredje behandling sigter på at kombinere de excitatoriske virkninger af a-TDCs over skadede M1 med de inhiberende virkninger af c-TDCs over upåvirket M1 anvendelse af bilaterale TDCs. Resultaterne har vist forbedringer i motorisk funktion efter bilaterale TDCs ^27,30,31. Desuden er en undersøgelse viste større forbedringer efter bilaterale TDCs sammenlignet med både ensidige metoder ^32.

Fysiologiske mekanismer af TDCs

På trods af den stigende brug af TDCs i behandlingen af slagtilfælde, den fysiologiske mekanisme bag dens virkninger fortsat ukendt ^33. En bedre forståelse af de fysiologiske virkninger kan hjælpe med at udvikle bedre behandlingsmuligheder og kan føre til standardiserede protokoller. Som nævnt tidligere, kan virkningerne af TDCs vare i op til 90 minutter efter forskydningen af stimulation ^11,12. Derfor hyperpolarisering / depolariseringprocesser kan ikke helt forklare langvarige virkninger ^33,34. Forskellige hypoteser er blevet foreslået med hensyn til fysiologiske mekanisme bag TDCs eftervirkninger på M1 herunder ændringer i neurotransmitter-frigivelse, proteinsyntese, ionkanalfunktion, eller receptor aktivitet ^34,35. Indsigt i denne sag blev først erhvervet gennem farmakologiske undersøgelser, der viser en undertrykkelse af eftervirkningerne af anodisk og katodisk stimulering på M1 ophidselse ved glutamaterge N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptor antagonist dextromethorphan ^36,37 hvorimod den modsatte virkning blev vist ved hjælp af en NMDA-receptor agonist ^38. NMDA-receptorer menes at være involveret i indlæring og hukommelse funktion gennem lang sigt (LTP) og lang sigt depression (LTD), begge medieret af glutamaterge og GABAerge neuroner ^39,40. Dyreforsøg er i overensstemmelse med denne hypotese, da de har vist, at a-TDCs inducerer LTP ^13.

<p class = "jove_content"> På trods af de vigtige fremskridt i vores forståelse af virkningsmekanismer underliggende TDCs effekter, farmakologiske protokoller tilstedeværende vigtige begrænsninger. Faktisk kan stofvirkningen ikke være så rumligt specifik som TDCs, især i forbindelse med den menneskelige eksperimenter og virkningsmekanismen af deres virkninger skyldes hovedsagelig postsynaptiske receptorer ^34. Der er derfor et behov for at undersøge mere direkte virkninger TDCs på den menneskelige hjerne. Proton magnetisk resonans spektroskopi ^(1H-MRS) er en god kandidat, da det tillader ikke-invasiv in vivo detektion af neurotransmitter koncentrationer i en bestemt region af interesse. Denne metode er baseret på princippet om, at hver proton-holdige neurokemiske i hjernen har en specifik molekylær struktur og dermed producerer kemisk specifikke resonanser, som kan påvises ved hjælp af ^{1H-MRS 41.} Den erhvervede signal fra hjernens volumen iinteresse genereres fra alle protoner, der giver genlyd mellem 1 og 5 ppm. De tilkøbte neurochemicals er repræsenteret på et spektrum og afbildet som en funktion af deres kemiske skift med nogle klart adskilte toppe, men hvor mange resonanser fra de forskellige neurochemicals overlapper hinanden. Signalet intensiteten af hver top er proportional med koncentrationen af neurometabolite ^41. Mængden af neurochemicals, som kan kvantificeres, afhænger af styrken af det magnetiske felt ^42,43. Imidlertid er lav koncentration metabolitter, som er dækket af meget stærke resonanser, er svære at kvantificere ved lavere feltstyrke såsom 3 T. En måde at indhente oplysninger om sådanne overlappende signaler er at fjerne de stærke resonanser via spektral redigering. En af sådanne teknikker er en MEGA-PRESS sekvens, der tillader detektion af γ-aminosmørsyre (GABA) signaler ^44,45.

Kun få studier har undersøgt effekten af ​​TDCs påhjernens stofskifte ved hjælp af ^1H-MRS i motordrevne ^34,46 og non-motoriske områder ^47. Stagg og samarbejdspartnere ³⁴ vurderet virkningerne af a-TDCs, c-TDCs, og humbug stimulation på M1 metabolisme. De fandt en signifikant reduktion i GABA-koncentration efter a-TDCs, og en betydelig reduktion af glutamat + glutamin (Glx) og GABA efter c-TDCs. I en anden undersøgelse blev det rapporteret, at mængden af ændringer i GABA-koncentration induceret af a-TDCs løbet M1 var relateret til motorisk læring ^46.

Disse undersøgelser understreger mulighederne for at kombinere ^1H-MRS med TDCs at øge vores forståelse af den fysiologiske mekanisme bag virkningen af TDCs på motorisk funktion. Desuden anvendelse af kliniske protokoller såsom a-TDCs og c-TDCs i M1 er nyttigt, fordi deres adfærdsmæssige virkninger er godt undersøgt og kan være direkte knyttet til fysiologiske resultater. Derfor er en standard-protokol til at kombinere bilateral TDCS og ^1H-MRS er vist i raske deltagere anvendelse af en 3 T MRI-system. Bihemispheric TDCs præsenteres til kontrast data med en tidligere MRS studie, hvor ensidig katodisk eller ensidige anodiske TDCs blev påført over motoriske hjernebark ^34. Protokollen er beskrevet specifikt til stimulation med en NeuroConn stimulator i en Siemens 3 T scanner udfører MEGA-PRESS ^1H-MRS.