Exakt mätning av neurologiska och neuropsykologiska funktionshinder och handikapp i multipel skleros är en utmaning. Vi rapporterar methodologic information om ett nytt test, multipel skleros Performance Test (MSPT). Denna nya syn på målet om kvantifiering av MS relaterade funktionshinder ger en datorbaserad plattform för exakt, giltig mätning av MS svårighetsgrad.
Exakt mätning av neurologiska och neuropsykologiska funktionshinder och handikapp i multipel skleros är en utmaning. Vi rapporterar ett nytt test, multipel skleros Performance Test (MSPT), som representerar ett nytt sätt att kvantifiera MS relaterade funktionshinder. Den MSPT utnyttjar framsteg inom datateknik, informationsteknik, biomekanik, och klinisk mätning vetenskap. Det resulte MSPT representerar en datorbaserad plattform för exakt, giltig mätning av MS svårighetsgrad. Baserat på, men förlänga Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) ger MSPT exakta, kvantitativa uppgifter om gånghastighet, balans, fingerfärdighet, visuell funktion och kognitiv processorhastighet. Den MSPT testades med 51 MS-patienter och 49 friska kontroller (HC). MSPT poäng var mycket reproducerbar, korrelerade starkt med tekniker administrerat provresultat, diskriminerade MS från HC och svår från mild MS, och korrelerad till patientens rapporterade utfaller. Mått på tillförlitlighet, känslighet och klinisk betydelse för MSPT poäng var gynnsamt jämfört med tekniker baserad testning. Den MSPT är en potentiellt omvälvande metod för att samla MS funktionshinder utfallsdata för patientvård och forskning. Eftersom testning är datorbaserad, kan testa prestanda analyseras i traditionella eller nya sätt och data kan skrivas in direkt i forskning eller kliniska databaser. Den MSPT kan spridas så att kliniker i praktiken inställningar som inte är kopplade till kliniska prövnings prestanda webbplatser eller som tränar i lantlig miljö, drastiskt förbättra tillgången till kliniska försök för läkare och patienter. Den MSPT kunde anpassas till ur klinikinställningar, liksom patientens hem, vilket ger mer meningsfulla verkliga uppgifter. Den MSPT representerar ett nytt paradigm för neuroperformance testning. Denna metod skulle kunna ha samma omvälvande effekt på klinisk vård och forskning i MS som standardiserade datoranpassade tEsting har haft på utbildningsområdet, med klar potential att påskynda framstegen inom klinisk vård och forskning.
Multipel skleros (MS) är en inflammatorisk sjukdom i det centrala nervsystemet (CNS) hos unga vuxna, i synnerhet kvinnor. Härdar av inflammation uppstå oförutsägbart och intermittent i synnerver, hjärna och ryggmärg. Episodiska symtom, kallas återfall, karakterisera tidiga skovvis förlöpande skede av MS (RRMS). Under RRMS sjukdomsstadiet, ackumuleras irreversibel CNS-vävnadsskada, manifest som progressiv hjärnan förtvinar och neurologiska funktionshinder. Hjärnan förtvinar i MS börjar tidigt i sjukdomen och fortsätter 2-8x snabbare än ålder och kön matchade friska kontroller 1. Förmodligen på grund av hjärnreserv, och andra kompensationsmekanismer, är kliniskt signifikanta neurologiskt handikapp i allmänhet försenad i flera år, vanligtvis i 10-20 år efter symtomdebut. Under mer avancerade stadier av MS, kallas sekundär progressiv MS (SPMS), återfall inträffar mindre ofta eller försvinna helt, men gradvis försämring neurologiska disförmåga följer, och patienter upplever en kombination av gångsvårigheter, arm funktion, syn eller kognition.
Kvantifiera MS kliniska sjukdomsaktivitet och progression är utmanande för en rad olika skäl. Först, kliniska manifestationer varierar kraftigt i olika MS-patienter. För det andra varierar sjukdomsaktiviteten kraftigt över tiden i enskilda MS-patienter. För det tredje, MS manifestationer varierar i början jämfört med skeden sen sjukdom. Slutligen, neurologiska och neuropsykologiska funktionshinder och handikapp är till sin natur svåra att kvantifiera. Detta ämne har regelbundet ses under de senaste 20 åren 2-4. Ett standardmått som används inom vård och forskning är antalet eller frekvensen av skov. Återfallsfrekvensen har använts som det primära effektmåttet för de allra flesta kliniska försök för RRMS. Reduktion av återfallsfrekvensen har stött godkännande av 10 sjukdomsmodifierande läkemedel över 6 drogklasser. Antalet återfall endast weakly korrelerar med senare kliniskt signifikant funktionsnedsättning, dock, och det har visat sig svårt att exakt kvantifiera återfall svårighetsgrad eller återhämtning från återfall. Standarden kliniska funktionshinder skala – Kurtzke s Expanded Disability Status Scale (EDSS) 5 – är en 20 poäng ordinal skala från 0 (normal neurologisk undersökning) till 10 (död från MS). Från 0 till 4,0, är EDSS bestäms av kombinationen av poäng på 7 funktionella system. Från 4,0 till 6,0 EDSS bestäms av förmågan att gå en sträcka. EDSS 6.0 är behovet av ensidiga gång hjälp. EDSS 6.5 är behovet av bilaterala gång hjälp. Nonambulatory patienter gjorde EDSS ≥ 7,0, med högre nummer som återspeglar allt svårare med rörlighet och förmåga att utföra egenvård. EDSS har uppnått världsomfattande acceptans av tillsynsmyndigheter som en acceptabel funktionshinder åtgärd för MS kliniska prövningar bygger dels på sitt långvariga användning inom MS-området, och bekantaheten till neurologer, men det finns ett antal begränsningar 2,6. EDSS har kritiserats för att vara icke-linjär, otydligt i den nedre delen av skalan, okänslig vid mellersta och övre ändarna, och alltför starkt beroende av förflyttningar.
Utifrån upplevda brister i EDSS, en alternativ metod för att kvantifiera handikapp i MS-patienter rekommenderades 1997 av en arbetsgrupp av National Multiple Sclerosis Society (NMSS) 7,8. Denna arbetsgrupp rekommenderas en 3 del sammansatta skala, Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), för MS kliniska prövningar. Som en början rekommenderas det MSFC bestod av ett tidsmått promenader (de 25 ft tt promenad [WST]), en tidsinställd mått på armfunktion (9 hål peg-test [9HPT]), och ett mått på informationsbearbetningshastighet (den 3 s version av Paced Auditory Serial Addition Test – PASAT-3 9,10). Varje åtgärd som normaliserades till en referenspopulation för att skapa en komponentz-värde, och de enskilda z-värden beräknades för att skapa en sammansatt poäng representerar svårighetsgraden av det individuella patienten relativt referenspopulationen. Den MSFC har inte accepterats av tillsynsmyndigheter som primär funktionshinder utfallsmått, delvis eftersom den kliniska betydelsen av en z-poäng eller z-poäng förändring inte har varit tydlig. Dessutom har MSFC kritiserats eftersom den saknar en visuell funktion mått och eftersom PASAT dåligt accepteras av patienterna. Som svar på dessa upplevda brister, en expertgrupp 11, som sammankallats av National MS Society, rekommenderas två ändringar i MSFC: 1) integration av Sloan Låg kontrast Brev Acuity-test 12 och 2) byte av PASAT-3 med den muntliga version av Symbol Digit Modalities Test (SDMT) 13,14. Denna expertgrupp rekommenderade också att den reviderade MSFC bli den primära funktionshinder effektmått att ersätta EDSS i framtida kliniska MS-prövningar 11. En effort pågår för närvarande för att uppnå tillsynsmyndighet godkännande av en ny handikapputfallsmått, baserat på kvantitativa mått på neuroperformance 15.
Det är tydligt att nya metoder behövs för att förbättra resultaten bedömningen i MS-området. Detta dokument beskriver utvecklingen av ett nytt kliniskt verktyg funktionshinder effektvariabeln, Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT), som bygger på MSFC strategi, men som även går samman framsteg inom data-och informationsteknik, biomekanik, mänsklig prestandatestning, och avstånd hälsa. Den MSPT program använder iPad som en datainsamling plattform för att bedöma balans, gånghastighet, fingerfärdighet, visuell funktion och kognition. Den MSPT kan utföras i en klinisk miljö, eller av den MS-patienten sig själv i en hemmiljö. Data kan överföras från ett avstånd och in direkt i en klinisk eller forskningsdatabas, eventuellt undanröja behovet av en klinikbesök. Denna fördelär särskilt viktigt för personer med handikappande neurologiska sjukdomar som MS. Slutligen, eftersom MSPT är datorbaserade, olika analyser är möjliga, till skillnad från tekniker administrerat prestandatester. Detta dokument beskriver designen och första tillämpningen av MSPT.
Flera metoder skleros utfall bedömnings allt från biologiska mått på sjukdomsprocessen (t.ex. inflammatoriska markörer i blod eller CSF) till patient rapporterade resultat (proffsen) avspeglar symptom och känslor i samband med sjukdomen. Mellan dessa ytterligheter finns avbildning åtgärder, många bygger på magnetisk resonanstomografi (MRT), klinikern märk utfall (Clin-ROS) och prestationsbaserade resultat (Perf-OS). De är extremt viktigt av många skäl. De används för att gradera svårighetsgraden av kliniska manifestationer, följa sjukdomsutvecklingen över tid, eller bedöma behandlingssvaret. I lagstiftningen är Clin-Ros och Perf-OS som det primära effektmåttet för fas 3, registreringsförsök. Viktigt Clin-Ros och Perf-Os används också för att kategorisera eller mäta sjukdomens svårighetsgrad för studier fokuserade på patogenes. Av dessa skäl, reproducerbara och validerade kliniska effektmått är avgörande för att främja vård och forskning.
Två fundamentalt olika sätt att MS kliniska effektmått är kliniker skattningsskalor och kvantitativa tester av neurologiska och neuropsykologiska prestanda. Det mest använda och allmänt accepterade bedömningsskala som används i MS-fältet är Kurtzke EDSS. Det vanligaste kvantitativa preformance åtgärd är MSFC. Fördelarna med var och en av dessa metoder, och deras tillkortakommanden har granskats och debatterats. MSFC Liknande åtgärder bär fördelar när det gäller precision och den kvantitativa typen av uppgifter, men att tolka innebörden av små förändringar av patienten kan vara svårt. Trots ansträngningar görs för att förbättra den MSFC strategi och att härleda en mer informativ funktionshinder åtgärd som skulle kunna betecknas som ett primärt effektmått för framtida försök i progressiv MS populationer.
MSFC tester har tagits med i de flesta MS-läkemedelsstudier under de senaste 15 åren, och komponenter i MSFC (särskilt WST och 9HPT) används ofta i klinisk praxis. Detta är empiriska bevis av värde i neuroperformance tester i både den kliniska prövningen och övningsinställningar. Med tanke på tendensen inom MS-området för att använda MSFC testning, pågående ansträngningar att ytterligare utveckla detta tillvägagångssätt 15, och framstegen inom informationstekniken, utvecklade vi den MSPT.
I denna rapport dokumenterar vi hög precision, starka samband mellan MSPT komponenttestresultat och den analoga tekniker baserad testning, och gynnsam känslighet att skilja MS från kontrollerna, och milt allvarliga MS. Dessutom dokumenterar vi signifikant korrelation mellan patientrapporter och MSPT testning av gång-och handfunktion. I alla jämförelser, MSPT testning jämfört positivt till tekniker baserad testning. Slutligen dokumenterar vi höga testperson acceptans av iPad baserad testning.
Det finns konsekvenser av detta arbete. Först genomför neurologisk performance testning inom datormiljön möjliggör olika direkta manipulationer och analyser av primär-och derivat uppgifter. Ett exempel är den symbol Digit Modalities Test. För denna tekniker administrerade testet, är antalet rätta svar i 90 sekunder registreras manuellt på en fallrapport formulär, och överfördes till en forskningsdatabas. För varje forskningsobjekt, är ett nummer returneras för varje testsession. Med hjälp av en datorbaserad analog av SDMT som ett mått på kognitiv processorhastighet, kan analysprogrammet lätt och omedelbart fastställa antalet rätt för varje 30 sek intervall och kan generera i-test-session backar utifrån varje 30 sek intervall. Dessa backar kan representera inlärningsförmåga (t.ex. förbättra lutning) eller kognitiv utmattning (t.ex. försämring lutning). Dessa förberedande parametrar kan korrelera med måtten sjukdomen inte fångas upp av den begränsade information som finns tillgänglig från tekniker testning. Sålunda samband med provsmakning results i större informationsinnehåll, även om själva testerna kan kräva liknande insats på den del av den som undersöks.
För det andra, kan resultaten vara direkt överföras till forskning eller klinisk databaser utan papper eller elektroniskt formulär med fallstudier. Detta skulle avsevärt minska behovet av manuella uppgifter kvalitetskontroller, kostnader för överföring av data manuellt, och skulle minska den mänskliga faktorn. Sammantaget bör dessa fördelar leda till förbättrad effektivitet och datakvalitet.
För det tredje, datorbaserade tester kan spridas till patienter som inte är bosatta i närheten av en klinisk prövning prestanda webbplats. Patienterna kunde testas med hjälp av MSPT i en lantlig läkarmottagning, eventuellt stödja deltagande i kliniska prövningar för patienter som annars inte att kunna delta i en klinisk prövning enbart på grund av avståndet.
För det tredje kunde den MSPT att användas i praktiken inställningener (t.ex. MS kliniker) för att samla in standardiserad neuroperformance information. Eftersom data är standardiserade och kvantitativ, kunde MSPT ger en mycket kostnadseffektiv mekanism för att samla in MS-data för bedömning under rutinmässig klinisk praxis. Detta skulle kunna befolka forsknings register och informera praktikbaserad forskning med anknytning till naturhistoria, behandling, effekter av komorbiditet, och diverse andra viktiga ämnen.
Slutligen kan det datorbaserade MSPT beskrivs i detta dokument kan anpassas för att i hemmet testning. Detta kan vara omvälvande, eftersom data kan samlas in på samma plats som den forsknings deltagarens (eller klinisk patients) normal miljö, till skillnad från de mycket artificiella förhållanden i de flesta kliniska försök eller patientens vårdmiljöer. Förutom att avsevärt sänka hinder som följer av att resa till en klinisk prövningsstället eller akademiskt centrum, skulle denna funktion lämna uppgifter om neurologisk funktion i en verklig världinställningen. Vidare kan flera mätningar över definierade tidsperioder samlas in, vilket gör att en mer exakt bedömning av den totala neurologiska prestanda och identifiera relevanta fluktuationer (t.ex. fatigability under loppet av dagen, eller betydande avvikelse från individuella genomsnittliga resultat). Detta i sin tur skulle göra funktionstestning mycket mer patient relevant, och mer informativ för kliniker och forskare.
Det är viktigt att notera att iPad används som en plattform för att stå värd för insamling och bearbetning av data algoritmer i programmet. Ungefär som andra datoriserade test metoder, var programmet skrivet på ett sådant sätt som skulle Apple eller andra tablett beslutsfattare uppdatera hårdvara eller operativsystem, kan justeringar göras i insamling och behandling av data för att säkerställa att resultaten förblir konsekvent över testmoduler och behöver inte åter valideras enligt de framtida enhets eller mjukvarukonfigurationer.
Som neuroperformance testning alltmer tillämpas i MS och andra kroniska neurologiska och neuropsykologiska störningar, kommer datoranpassade tester har samma omvälvande effekt på klinisk vård och forskning som standardiserade datoranpassade tester har haft på utbildningsområdet, med klar potential att påskynda utvecklingen i klinisk vård och forskning för neurologiska sjukdomar.
The authors have nothing to disclose.
The authors gratefully acknowledge research funding for validation of the MSPT from Novartis Pharmaceutical Corporation, East Hanover, New Jersey.
Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description |
9-Hole Peg Test Kit | Rolyan | A8515 | |
Apple iPad with Retina Display (16GB, Wi-Fi, White) | Apple | MD513LL/A | |
CD Player | Non-brand specific | ||
iPad Body Belt | Motion Med LLC | RMBB001 | Special order for The Cleveland Clinic |
LCVA Wall Chart | Precision Vision | 2180 | |
Music Stand | Non-brand specific | ||
PASAT Audio CD | PASAT.US | English | |
SDMT Test Materials | WPS | W-129 | |
Upper Extremity Overlay Apparatus | Motion Med LLC | PB002 | Special order for The Cleveland Clinic |