במהלך שכפול, נגיפים יכולים גם להתפתח גנטית עקב מוטציות, שינויים קבועים בחומר הגנטי. טעויות ספונטניות מתרחשות יותר בנוכחות רנ”א, כי בשכפול נחוץ האנזים רוורס טרנסקריפטאז, אשר לא מבצע תיקונים, מה שמוביל לסיכוי גבוה יותר של התפתחות מהירה ועמידות לתרופות. זהו גם המקרה של נגיף הכשל HIV החיסוני האנושי, או, מה שמקשה מאוד להילחם בו.