이 연구는 부드러운 polysiloxane 기반 요소 (PSU) 탄성 체에 대 한 aminopropyl로 끝나는 polydimethylsiloxanes 및 polydimethyl 메 틸 페 닐 실록 산 블록 공중 합체를 합성 경로 설명합니다. 그것은 안 구내 렌즈를 수용으로 PSUs의 응용 프로그램을 선물 한다. 체 외에서 세포 독성에 대 한 평가 방법 또한 설명 되어 있습니다.
이 연구에서는 수용 안 구내 렌즈 (-IOLs)로 자신의 응용 프로그램에 대 한 소프트 polysiloxane 기반 요소 (PSU) 탄성 체의 합성 경로를 설명 합니다. Aminopropyl로 끝나는 polydimethylsiloxanes (PDMS) 이전 주기적 실록 octamethylcyclotetrasiloxane (D4) 및 1, 3-bis(3-aminopropyl)-tetramethyldisiloxane (APTMDS)의 재래식 통해 링 체인을 준비 되었다. 페 닐 그룹에는 실록 백본 통해 도입 되었다 D4 와 2,4,6,8-tetramethyl-2,4,6,8-tetraphenyl-cyclotetrasiloxane (D4나, Ph)의 혼성. 이러한 polydimethyl 메 틸 페 닐 실록 산 블록 공중 합체는 polysiloxanes의 굴절율을 높이기 위한 합성 했다. 응용 프로그램 a-IOL, 굴절률은 polysiloxanes의 젊은 사람의 눈 렌즈의 저것과 동등한 수 있어야 합니다. Polysiloxane 분자량 endblocker APTMDS에 주기적 실록의 비율에 의해 제어 됩니다. PSU 탄성 체의 투명도 대 일 분 광 광도 계를 사용 하 여 200과 750 nm 사이 필름 투과율 측정에 의해 시험 된다. 투과율 값에서 750 nm (보이는 스펙트럼의 상단 끝) PDMS 분자량에 대하여 그려집니다 및 18000 g·mol− 1의 분자량까지 > 90%는 투과율의 관찰. PSU 탄성 체의 기계적 특성은 다이 컷 개 뼈 모양 표본에 응력 테스트를 사용 하 여 조사. 기계적 안정성 평가, 대 한 기계 히스테리시스 (10 배)를 늘려서 반복 측정 5%와 100% 신장에 표본. 히스테리시스는 상당히 PDMS 분자량의 증가 함께 감소합니다. 일부 선택 된 PSU 탄성 체의 세포 독성 생체 외에서 MTS 세포 생존 능력 분석 결과 사용 하 여 계산 됩니다. 여기에 설명 된 방법을 거의 같은 젊은 사람의 눈 렌즈의 굴절률을 가진, 투명, 부드럽고 noncytotoxic PSU 고무의 합성을 허용 합니다.
치 매 백 내장, 60 년, ≥의 연령 그룹에 영향을 미치는 자연 크리스탈 렌즈의 고급 opacification 이끌어 낸다. 이 나이 관련 상태 아마 UV 방사선 조사1,,23에 의해 가속 산화 변화에 의해 발생 합니다. 노년 백 내장에 대 한 전통적인 치료는 빈 렌즈 캡슐을 통해 주입 시스템2에 인공 안 구내 렌즈 (IOL)의 주입에 의해 다음 cataractous 렌즈의 외과 추출 포함 됩니다. 그러나, IOLs의 대부분 매우 경직 된 구조; 아크릴 폴리머 (소수 성 및 친수성 아크릴레이트 또는 메타 크 릴 산 폴리머)에서 제조한 따라서, 눈 다양 한 거리2,4를 수용 하는 능력을 잃는다. 따라서, monofocal IOL 임 플 란 트 환자는 근처 비전 안경에 의존 (예., 신문이 나 책을 읽는 동안)5.
백 내장 수술 후 숙박 기능을 복원에 다른 접근을 보고 있다. 이러한 방법 중 두 가지 주요 전략을 구분할 수 있습니다: 액체 또는 젤 같은 폴리머 주입 부드러운, 접이식 a-IOLs6,,78을 개발 하 여 빈 렌즈 캡슐을 채우는. “렌즈 채우는”의 개념은 젤 낮은 자연 인간의 눈 렌즈 (ca. 1-2 kPa)9;의 그 영의 계수와 함께 준비 될 수 있다 때문에 유망 그러나,이 접근은 아직도 실험8, 그리고 연구는 단지 동물 눈에.
액체 실리콘으로 채워진 풍선 실리콘 풍선10 를 이식 하거나 이후에 캡슐 을 통해 hydrosilylation에 치료 되었다 실리콘11,12 를 직접 주입 하 여 렌즈 캡슐 리필 되었습니다. . 그러나, 문제는 풍선에 표면 주름에 관련 된 낮은 숙박 진폭 수술 전 상태에 비해 되었으며 심한 보조 백 내장 (앞쪽에 및 사후 캡슐 opacification)의 형성 언급된7, 8,,1213. 특히, 긴 경화 시간 (70 분-12 시) 수술 후 염증10,14로 이어지는 주변 눈 구획으로 누설의 위험이 증가 될. 따라서, 결정 렌즈를 교체에 대 한 다른 자료에서는 권장 hydrogels 폴 리 에틸렌 글리콜 빛에 따라 비닐 알코올 (N-vinylpyrrolidone)15, 메타 크 릴 산 수정 수정 아크릴 공중 합체를 포함 하 여 polysiloxanes16,17, poloxamer18, 그리고 디-가교 된 polyalcohols9. 그러나, 단위체 점도 (즉, 주입 및 가교 후 붓기 젤), 매우 낮은 또는 높은 굴절율, 기계적 안정성과 무결성, 예측할 수 없는 수술 후 굴절, 낮은 숙박 시설 범위, 그리고 후 백 내장 형성 구성 주요 문제6,7,,89,15,18. 상업적으로, 숙박 시설 능력은 주로 접이식 a-IOLs를 개발 하 여 복원 됩니다. 이러한 한-IOLs 해야 속눈썹 근육의 수축은 렌즈 캡슐을 통해 의 앞쪽 사이트에 IOL 광섬유의 움직임에 의해 숙박 시설 제공 합니다. 몇 가지 모델 시장 1996 년, 2001 년, 및 20027,8에 도입 되었습니다. 그러나, 임상 연구 기간 동안 예상된 숙박 진폭 그 이식된 한-IOLs 했다 매우 낮은 (≤ 1.5 D) 맨된 (3-4 D)를 읽고6,7,,819 허용 , 20. 따라서,6,21범위는-IOL 구성 된 두 개의 연결 된 광학 (듀얼 시 IOL) 증가 하는 숙박 시설에 대 한 개발 되고있다. 단 하나의 렌즈의 디자인 충돌 결과 보고22,23,,2425되었습니다 이기는 하지만, 인간의 눈에는 시 성능에 대 한 검사 되었습니다 하고있다.
일반적으로 실리콘 탄성 체 생물학으로 비활성 및 비 독성; 해야 간주 됩니다. 따라서, 실리콘 탄성 체 의학 및 의료 공학 (예를 들면, 유 방 보 형 물, craniofacial 임 플 란 트, 공동 prosthetics, 상처 드레싱, 카 테 터, 하 수구, 및 션트에) 생체 소재로 적용 되 고의 오랜 역사를가지고 26 , 27. 때문에 그들의 부드러움, 투명성, 및 높은 산소 침투성 실리콘 탄성 체 또한 찾을 응용 프로그램 콘택트 렌즈와 IOLs2,,2829. 그러나, 실리콘 가교 된 수 covalently 하 고 충분 한 기계적 무결성을 얻기 위해 필러 강화 요구 해야 합니다. 가교 탄성 체의 후속 처리 하거나 열가 소성 방법 금지 불리는 (예를 들어, 사출 성형) 또는 솔루션에서 처리 하 여 (예를 들어, 용 매 캐스팅). 대조적으로, 열가 소성 폴리우레탄 기계적 안정성을 전시 하지만 폴 리 에스테 르 또는 폴 리 에테르 기반 macrodiols 사용 하는 경우에 특히 생물 환경 저하에 취약. 따라서, 우수한 기계적 특성에 유연성과 가수분해 또는 산화 안정성을 결합 하는 노력 법인의 수 산 기 또는 아미노-기능 PDMS 소프트 세그먼트 폴리우레탄, 폴리우레탄-ureas에 집중은 고 polyureas27 폴라 우 레 탄 또는 우 레 아 하드 세그먼트는 높게 비 극성 PDMS 소프트 세그먼트와의 호환성을 강화 하 고 기계적 성질을 개선 하기 위해, 다른 폴 리 에테르 기반 macrodiols PDMS30,31 함께 통합 됩니다. ,32. Thilak Gunatillake 그룹은 향상 된 biostability와 맥 박 조정기 절연 또는 인공 장기 생명 의학 어플리케이션에 대 한 기계적 특성 실리콘 폴리우레탄의 개발을 체계적으로 특히, 조사 심장 밸브33. 그들은 혼합된 소프트 세그먼트 구성 된 지방 족 폴 리 카보 네이트 diols 뿐만 아니라 수로 끝나는 PDMS와 다른 polyethers와 아로마 폴리우레탄을 합성. 모든 합성된 폴리우레탄, polyhexamethylene 산화물 (PHMO) 및 PDMS 전시의 조합 중 하드에 관하여 최고의 기계적 속성 호환성30세그먼트. 후속 연구에서 그들은 추가 검사 PDMS PHMO 비율의 효과 실리콘 폴리우레탄34,35, 의 기계적 특성에 disiloxane 기반 체인 extender의 36. macrodiol의 구성 80 wt %PDMS 및 1, 3-bis(4-hydroxybutyl)-tetramethyldisiloxane (BHTD) 등 공동 체인 extender 이외에 20 wt %PHMO, 좋은 기계적 특성으로 부드러운 폴리우레탄 생성 결과 공개 및 열가 소성 가공 성입니다. 또한, 이러한 실리콘-폴리우레탄 일반적인 적용된 소프트 폴 리 우 레 탄37,,3839에 비해 향상 된 biostability를 전시 한다.
비슷한 재료와 심혈 관 응용 프로그램에 대 한 그들의 사용의 안정성과 생체 적합성은도 보고40,,4142있다 합니다. 이러한 결과 바탕으로, 실리콘 기반 polyurea 탄성 체 (PSUs) 체인 disiloxane 기반 extender와 생각 된다 높은 융통성 및 부드러움, 이기는 하지만 충분 한 기계적인 힘으로,의 신청 후 그들의 모양을 유지 하 반복 된 긴장입니다. 예를 들어, Hermans 외 생성 실험 폴리우레탄 기반 듀얼-시를-IOL 프로토 타입 실리콘을 사용 하 여 제조에 사용 된 이전, 디자인은 매우 부드러운 내 적용 된 로드를 처리할 수 있기 때문에 enucleated 돼지 눈43
이 문서는 부드러운 실록 기반 PSU은 수용 IOL으로 응용 프로그램에 대 한 기계 및 광학 속성 측면에서 최적화는 합성을 설명 합니다. PSU 탄성 체의 기계적 특성은 실록 분자량에 의해 변경 될 수 있습니다로 동일한 절차 코팅에 응용 프로그램을 찾을 수 있습니다 드레싱 피부는 실록 기반 PSUs 개발에 적용할 수 있습니다. 또한,이 절차 실록 기반 폴리우레탄 또는 폴리우레탄 우 레 탄성 체 carbinol 종료 PDMS를 사용 하는 경우 준비가 사용할 수 있습니다. 유형에 따라 디 (즉, 지방 족 또는 방향족)의 합성에 사용, 반응 조건 (시간, 온도, 아마도 용 구성 포함) 변경 할 수 있습니다. 지방 족 diisocyanates 4,4-methylenebis(cyclohexylisocyanate) (H12MDI) 또는 isophorone 디 등의 응용 프로그램에 대 한 반응 dibutyltin dilaurate 같은 organotin 촉매를 사용 하 여 가속 될 수 있다 또는 diacetoxytetrabutyl distannoxane입니다. 예를 들어 여기로 끝나는 PDMS와 H12MDI 사이 반응 촉매의 면 전에 서 진행 한다. 또한, 반응 온도 50-60 ° c 증가 시킬 필요가 4,4-methylenebis(phenylisocyanate) (MDI) 등 아로마 디의 응용 프로그램에 대 한 반응 온도 증가 되어야 합니다 적당히 하지만 충분히 향기로운 diisocyanates는 일반적으로 더 보다 및 그룹으로 반응 지방 족 diisocyanates가 있습니다. PDMS carbinol 종료와 MDI의 반응의 무수 tetrahydrofuran (THF 용 매 혼합물을 사용 하 여 승격 될 수 있습니다) 및 dimethylformamide (DMF) 또는 일부 촉매 활동 전시 제 3 아민으로 dimethylacetamide (위험).
높은 분자 무게 aminopropyl 종료 PDMS 통해 링 체인 평형, 무수를 사용 하 여 달성 하기 위해 강하게 기본적인 촉매 중요 하다. 홍보 쪽 반응; 물 잔류물을 포함 하는 에틸 수 산화물 (TMAH) 또는 수산화 칼륨 (KOH), 등 일반적으로 적용 된 다른 촉매 따라서, difunctional, monofunctional, 및 유사한 분자 무게를 가진 작동 PDMS 체인의 혼합물44를얻은 것입니다. 또한, TMAH, 사용 하는 경우 반응 필요 > 완료 및 않습니다 48 h 항상 완전 한 단위체 소비44진행.
특히, 무게는 endblocker의 APTMDS은 PDMS의 원하는 분자량을 얻기 위해 중요 합니다. 예를 들어 APTMDS의 0.9 g, 대신 프로토콜의 2.1 섹션에 설명 된 대로 0.85 g PDMS, 합성에 사용 하는 경우이 이어질 것의 이론적인 분자량 약 > 900 g·mol-1. 또한, 이론적인 분자 무게 변환에 따라 달라 집니다. 경우 순환 측면 제품 상당히 제거 를 통해 진공 증 류 법, 높은 변환 값을 얻을 것입니다. 예를 들어 동일한 합성 절차 (로 프로토콜의 섹션 2.1)를 사용 하려면 90%의 계산된 변환 이어질 것 이다 이론적으로 계산 된 분자량; 이 값은 910 g·mol-1 보다 큰 85%의 변환으로 추정 됩니다. 적정에 의해 polysiloxane 분자량 결정에 편차는 가능 하 게 관련 된 PDMS의 무게는 플라스 크에 50ml 뷰 렛 적정을 위해 사용 하는 경우에 특히. Polysiloxane의 0.06 g의 무게에 관련 된 편차 650 ~ g·mol-1의 차이 계산된 발생할 수 있습니다. 따라서, 반자동 titrator 사용 하 여 것이 좋습니다.
PDMS의 굴절률 페 닐 그룹17,51의 결합에 의해 증가 될 수 있다, 페 닐 그룹52또는 유황을 포함 하는 그룹53할로겐화. Yilgör, 리플, 그리고 McGrath54 에 의해 설명 된 대로 PDMS를 통해 octaphenylcyclotetrasiloxane (D4Ph)의 혼성으로 페 닐 그룹을 통합 하는 시도 적용된 반응 조건 하에서 실패 했다 아마도 때문에 부피가 큰 반지 백본 선택한 반응 온도에서 실록 채권 헤어 적용된 촉매에 대 한는 것이 불가능 했다. D4Ph 링 코 160 ° c.의 반응 온도에서 사용 하는 경우 열 수 있습니다. 그러나, 매우 높은 분자량의 polysiloxanes 얻을 수 있습니다, 아마도 작동 하지 않는 불순물의 높은 금액을 포함 하는. 또한, 그 공중 합체에 코 촉매의 제거는 간단 하며 중화 단계 촉매의 수성 추출 다음 ethanolic HCl을 사용 하 여. 다음, PDMS는 PDMS를 포함 하는 유기 단계에서 수성 단계를 분리 채널2Cl2, 같은 유기 용 매에 녹아 있다. 마지막으로, 유기 단계 MgSO4, 여과 및 진공 증 류 법54회전 증발 기 사용 하 여 다음에 건조 해야 합니다. 반면,이 원고에 표시 메서드에 허용 되도록 촉매 열 분해를 통해 즉시 제거. 따라서, 고체 단위체 D4Ph를 사용 하 여, 대신 페 닐 그룹은 성공적으로 도입 PDMS 등뼈에 액체 단량체 D4나, Ph, 혼성에 의해 29시 NMR에 의해 확인 분광학50.
합성된 PSU 탄성 체 전시 0.6-YM 5.5 MPa, 연신 율 값이 최대 1000%의 높은 탄성. 이러한 높은 연신 율 값 PSU 탄성 체의 높은 분자 무게에 뿐만 아니라 중합체 세그먼트 구조 뿐만 아니라 관련이 있었다 ( > 100000 g·mol-1)48. 즉각적인 반응 사이 아미노 그룹 및 지방 족 isocyanyate 그룹, 실내 온도에 급속 하 게 증가 하 고 분자량을 선도 발생 합니다. 이 결과 추가 지원 실시는 솔벤트에 반응 하 여 점도 약간의 증가 반응 속도 크게, 천천히 나타나지 않았다는 그렇지 않으면 극적으로 영향을 미치는 거의 균형에 대 한 분자량 화학 량 론 비율입니다. 반면, 1, 4-부탄, 같은 짧은 체인 diol 체인 extender로 사용 되었다, 결과 요소 폴리우레탄 탄성 체 했다 더 적은 신축성 뿐만 아니라 분실 된 상당한 기계적 안정성, 높은 분자 무게 PDMS는 하는 경우에 특히 합성에 사용. 이 결과 아마도 (결과 게시 되지 않습니다), 탄성 체의 상당히 저 분자 무게에 관련 된 해당 polyaddition의 마지막 단계에서 모든이 소 시아 네이트 그룹의 불완전 한 변환 하. 또한, 지방 족 diisocyanates 향해 아미노 및 수 산 기 그룹 사이 반응에서 차이 극적으로 체 외에서 세포 독성 테스트에서 얻은 결과 영향을. PSU 탄성 체인 아미노 extender APTMDS에서에서 준비 된 추출 물 (그림 12) HaCaT 세포에 세포 독성 영향을 전시 하지 않았다. 그러나, 실록 기반 요소 폴리우레탄 탄성 중합체의 추출 물을 사용 하는 경우 세포 생존 능력은 대폭 감소 (결과 게시 되지 않습니다), 어떤 가능성이 저 분자 무게 프리와 잔여 unreacted이 소 시아 네이트 그룹에 관련 되었다.
이 프로토콜에서는 나중에 사용할 수 있습니다 macrodiamines로 높은 분자 무게, 부드럽고 탄력 있는 polysiloxane-우 레 탄성 체를 합성 아미노 기능 polysiloxanes을 준비 하기 위한 편리한 방법을 설명 합니다. PSUs의 기계적 특성 PDMS 분자량에 따라 다양 한 될 수 있습니다, 이러한 고분자 다른 응용 분야에 사용 가능 하다. 또한, 비닐 그룹 등 사이드 그룹의 도입을 통해 펜 던 트 비닐 그룹 (결과 표시 되지 않음)와 순환 실록의 혼성 아미노 기능 polysiloxanes을 준비 하기 위한 절차를 사용할 수 있습니다. 이 새로운 응용 분야를 열 수 있습니다, 그리고 부드러운 가교 화에의 준비를 포함 하 여 polysiloxane (예를들면, 수소 기능 실리콘 Pt 촉매 hydrosilylation 또는 mercapto 기능 PDMS의 thiol-ene UV 활성화 추가) (젤 결과 표시 되지 않음)입니다.
The authors have nothing to disclose.
저자 연방 교육부의 감사 하 고이 작품에서 자금에 대 한 연구 (BMBF) 부여 번호 13FH032I3. 도이치 가운데 (DFG, Gepris 프로젝트 253160297)에 의해 재정 지원은 기꺼이 인정 했다. 더 저자 Priska Kolb 및 폴 슐 러 1H NMR 29시-NMR 측정을 수행 하기 위한 튀빙겐 대학에서에서 그들의 감사를 표현 하 고 싶다. 감사 합니다 H12MDI의 그들의 공급을 위한 CSC Jäkle Chemie GmbH & Co. KG 때문도 있습니다. 저자는 허버트 Thelen와 앙드레 맞 쳐 PSU 샘플의 에틸렌 산화 살 균을 수행 하기 위한 Biotronik에서 Lada Kitaeva (로 이틀 링 겐 대학) 응력 및 히스테리시스 측정 그녀의 지원에 감사 하 고 싶습니다.
Octamethylcyclotetrasiloxane (D4), 97 % | ABCR GmbH | AB111277 | presumably impairs fertility, must be degassed before use CAS: 556-67-2 |
1,3-Bis(3-aminopropyl)-tetramethyldisiloxane, 97% | ABCR GmbH | 110832 | sensitive to air, must be stored under nitrogen CAS: 2469-55-8 |
2,4,6,8-Tetramethyl-2,4,6,8-tetraphenylcyclotetrasiloxane | Sigma Aldrich | 40094 | technical grade CAS: 77-63-4 |
Tetramethylammonium hydroxide pentahydrate | Alfa Aesar | L09658 | toxic if swallowed and upon skin contact, strong base, sensitive to air, hygroscopic, store under refrigeration and under nitrogen CAS: 10424-65-4 |
4,4¢-Methylenbis(cyclohexylisocyanate) (H12MDI) | Covestro via CSC Jäkle Chemie GmbH & Co. KG | toxic if inhaled, skin and eye irritant CAS: 5124-30-1 |
|
Tetrahydrofuran (anhydrous) 99.8 % | Alfa Aesar | 44608 | stabilized with BHT CAS: 109-99-9 |
Chloroform 99 % | Grüssing GmbH Analytica | 1025125000 | stabilized with ethanol, presumably carcinogenic, can impair fertility and cause damage to an unborn child CAS: 67-66-3 |
Chloroform-d, 99.8 % | Sigma Aldrich | 151823 | CAS: 865-49-6 |
Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) high glucose | Thermo Fisher Scientific Life Technologies GmbH | 41965-039 | |
Fetal bovine serum (FBS) | Thermo Fisher Scientific Life Technologies GmbH | A3160801 | |
Trypsin/EDTA, 0.25 % phenol red | Thermo Fisher Scientific Life Technologies GmbH | 25200056 | |
Cell Titer Aqueous One Solution cell proliferation assay (MTS) | Promega GmbH | G3580 | |
HaCaT-cells | CLS Cell Lines Service GmbH | 300493 | |
BioComFold | Morcher GmbH | foldable accommodating intraocular lens | |
Accommodative 1CU | Human Optics AG | foldable accommodating intraocular lens | |
CrystaLens | Bausch and Lomb Inc. | foldable accommodating intraocular lens | |
Silmer OH-Di10 | Siltech Corp. | Carbinol-terminated Polydimethylsiloxane | |
Synchrony | Visiogen Inc. | dual-optic foldable accommodating intraocular lens | |
Elast-Eon | AorTech International plc | thermoplastic PDMS-PHMO-based polyurethane for medical applications | |
Pellethane 2363-80A | Lubrizol Life Sciences | thermoplastic polyether-based polyurethane for medical applications | |
Zwick universal tensile testing machine model 81565 and software testXpert II | Zwick GmbH & Co. KG | tensile testing machine | |
CASY | Roche Innovatis AG | cell counting system | |
Multisizer | Beckman Coulter Life Sciences | cell counting system |