Here we describe a protocol using the web-based drug repurposing hypothesis generation tool: “RE:fine Drugs.” This protocol can be modified to a user’s preferences at the level of the query type (gene, drug or disease) and/or the range of available advanced options.
The promise of drug repurposing is that existing drugs may be used for new disease indications in order to curb the high costs and time for approval. The goal of computational methods for drug repurposing is to enable solutions for safer, cheaper and faster drug discovery. Towards this end, we developed a novel method that integrates genetic and clinical phenotype data from large-scale GWAS and PheWAS studies with detailed drug information on the concept of transitive Drug-Gene-Disease triads. We created “RE:fine Drugs,” a freely available, interactive dashboard that automates gene, disease and drug-based searches to identify drug repurposing candidates. This web-based tool supports a user-friendly interface that includes an array of advanced search and export options. Results can be prioritized in a variety of ways, including but not limited to, biomedical literature support, strength and statistical significance of GWAS and/or PheWAS associations, disease indications and molecular drug targets. Here we provide a protocol that illustrates the functionalities available in the “RE:fine Drugs” system and explores the different advanced options through a case study.
I processi costosi e inefficienti associati approcci scoperta di nuovi farmaci tradizionali, tra cui farmaci ad alto rendimento e lo screening composto di piombo, stanno contribuendo a ritardi nel tradurre le scoperte della ricerca in terapie per i pazienti 1,2. Una media di 1 miliardo di dollari USA e 15-20 anni è necessario per portare un nuovo farmaco da banco al capezzale 3. Inoltre, il 52% dei farmaci sicuro durante lo sviluppo nella fase 1 studi clinici, e solo il 25% di composti che entrano fase 2 procedere in piena fase 3 studi clinici 4. L'obiettivo di riproposizione di droga o di riposizionamento della droga è quello di rinnovare la droga falliti e / o trovare nuovi indicazioni per farmaci approvati al fine di fornire nuove terapie per i pazienti più velocemente e con un tasso di successo più elevato. Repurposing farmaco può diminuire la timeline per rendere disponibili i farmaci per l'uso in pazienti di 3-12 anni 5. applicazioni mediche importanti per riutilizzo farmaci comprendono: malattie con Prognos poveriè e bassi tassi di sopravvivenza, malattie resistenti ai farmaci, aree di ricerca di malattia sottofinanziati e popolazioni di pazienti povere e svantaggiate.
Computazionale riuso farmaco è definita come il processo di progettazione e validazione flussi di lavoro automatizzati che possono generare ipotesi per nuove indicazioni di un farmaco candidato 6. Esistenti droga riproporre metodi computazionali sono stati classificati target-based,,, a base di rete basata sulla conoscenza basato su signature, e sulla base mirati meccanismo, e possono essere orientati dal gene, malattie o farmaci prospettive. Inoltre, approcci computazionali possono ulteriormente accelerare esperimenti di validazione proof-of-concept e studi clinici su piccola scala per i candidati di droga riproposto 7. Abbiamo già riferito su "RE: Drugs fine", uno strumento basato sul web interattivo liberamente disponibile per il farmaco riproporre generazione di ipotesi basate sulla teoria transitiva di farmaco-gene-malattia rapporti 8. Il g complessivaOAL di questo metodo è quello di integrare sistematicamente diversi tipi di droga, genetici e clinici dati per consentire di droga riproporre per gli utenti provenienti da diverse comunità, tra clinica, l'industria e le comunità normativi. I metodi fondamentali di questo sistema sono stati precedentemente segnalato per l'uso di studio genome-wide Association (GWAS) ei dati di studio a livello di associazione Phenome (PheWAS) nella droga la riallocazione delle ricerche 9,10. La nuova combinazione di questi tipi di dati distingue la nostra webtool da altri metodi di obiettivi 6,11.
Il RE: multa sistema di farmaci attualmente contiene 60,911 droga riproporre ipotesi che coprono 916 farmaci, 567 geni e 1.770 malattie. Il webtool fornisce un'interfaccia user-friendly per i ricercatori a cercare in modo interattivo droga ipotesi riutilizzo e definire la loro priorità in base a criteri diversi. Per esempio, gli utenti possono filtrare ipotesi riproporre farmaco con supporto nella letteratura biomedica e studi clinici databaSE, significativi valori di p, odds ratio di associazione o da indicazioni specifiche. L'unico requisito per questo sistema è l'accesso a Internet.
The protocol described here for the RE:fine Drugs interactive dashboard can be modified in different ways according to the user’s preferences. This method uniquely integrates GWAS and PheWAS data as a novel paradigm underlying drug repurposing hypothesis generation. Specifically, this system provides access to both 52,966 PheWAS associations and 7,945 GWAS associations with advanced options to filter the results by the study type, effect size and/or significance level. Another advantage of this method over existing computational drug repurposing tools is that queries may be made from drug, gene or disease perspectives.
There are several limitations to this method. Currently, the PheWAS data is limited to primarily adult patient population from five institutions contained in the Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) network with a mean age of 69.5 years 12. Additionally, the “repurposing potential” feature uses co-occurrence of search terms in Medline abstracts as one of its criteria. It is well known that text mining methods using co-occurrence have limitations with respect to syntactical structure and literature bias. Thus, we recommend this feature be used as a starting point to explore the potential novelty and/or evidence supporting specific drug repurposing hypotheses and recommend additional investigation into the biomedical literature and clinical trial databases.
Future directions for this work not described here would be to extend this database to additional sources of GWAS and PheWAS data as they become available. Similar efforts to systematically translate results from large-scale GWAS studies into drug repurposing hypotheses have been previously published 9,13-14. It may be useful to compare these different workflows to predict drug candidates from GWAS data in future studies. Additionally, several other methods exist to computationally generate drug repurposing hypotheses from different data sources, including: genomics, transcriptomics, chemical structures, drug side effect profiles, as previously summarized 6,11. Future methodological advancements could also include automating drug combination predictions and providing information on drug toxicity to guide follow up studies for drug candidates.
Furthermore, the hypotheses generated from RE:fine Drugs may be further validated using electronic health records, before initiating clinical trials 15. Finally, future studies will be needed to compare this system to other target-based drug repurposing methods.
The authors have nothing to disclose.
This work was partially supported by the National Institutes of Health (NIH) Clinical and Translational Science Awards (CTSA) Grant (UL1TR001070) to the Ohio State University’s Center for Clinical and Translational Science (CCTS) and the National Library Of Medicine under Award Number T15LM011270.
Access the homepage for “RE:fine Drugs” at the following link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. | n/a | n/a | The only requirement for this system is Internet access |