Here we describe a protocol using the web-based drug repurposing hypothesis generation tool: “RE:fine Drugs.” This protocol can be modified to a user’s preferences at the level of the query type (gene, drug or disease) and/or the range of available advanced options.
The promise of drug repurposing is that existing drugs may be used for new disease indications in order to curb the high costs and time for approval. The goal of computational methods for drug repurposing is to enable solutions for safer, cheaper and faster drug discovery. Towards this end, we developed a novel method that integrates genetic and clinical phenotype data from large-scale GWAS and PheWAS studies with detailed drug information on the concept of transitive Drug-Gene-Disease triads. We created “RE:fine Drugs,” a freely available, interactive dashboard that automates gene, disease and drug-based searches to identify drug repurposing candidates. This web-based tool supports a user-friendly interface that includes an array of advanced search and export options. Results can be prioritized in a variety of ways, including but not limited to, biomedical literature support, strength and statistical significance of GWAS and/or PheWAS associations, disease indications and molecular drug targets. Here we provide a protocol that illustrates the functionalities available in the “RE:fine Drugs” system and explores the different advanced options through a case study.
Les processus coûteux et inefficaces associés aux approches de découverte de médicaments traditionnels, y compris les médicaments à haut débit et de criblage de composés de plomb, contribuent à des retards dans la traduction des découvertes de la recherche en thérapies pour les patients 1,2. Une moyenne de 1 milliard de dollars américains et 15-20 ans est nécessaire pour mettre un nouveau médicament sur le banc au chevet 3. En outre, 52% des médicaments échouent au cours du développement dans 1 des essais cliniques de phase, et seulement 25% des composés qui entrent dans la phase 2 de procéder en phase complète 3 études cliniques 4. L'objectif de réorientation de la drogue ou de repositionnement de médicaments est de renouveler drogue a échoué et / ou trouver de nouvelles indications pour des médicaments approuvés afin d'offrir de nouvelles thérapies pour les patients plus rapidement et avec un taux de réussite plus élevé. Reformatage de drogue peut diminuer le délai pour rendre les médicaments disponibles pour une utilisation chez les patients à 3-12 ans 5. applications médicales importantes pour la drogue repurposing comprennent: les maladies avec prognos pauvresest et le faible taux de survie, les maladies résistantes aux médicaments, les zones de recherche sur les maladies sous-financés et les populations de patients pauvres et mal desservies.
Computational reformatage de médicament est définie comme le processus de conception et de validation des flux de travail automatisés qui peuvent générer des hypothèses pour de nouvelles indications pour un médicament candidat 6. méthodes médicamenteuses repurposing informatiques existantes ont été classées, basée sur un réseau basé sur les signatures de la connaissance fondée sur des objectifs, et sur la base ciblée mécanisme, et peut être orienté de gènes, la maladie ou la drogue perspectives. En outre, les approches de calcul peuvent accélérer encore des expériences de validation de concept de validation et des études cliniques à petite échelle pour les médicaments candidats réutilisés 7. Nous avons précédemment rapporté sur "RE: Médicaments fins", un outil disponible gratuitement, interactif basé sur le Web pour la drogue repurposing génération d'hypothèse basée sur la théorie transitive des relations Drug-Gene-maladie 8. Le g globalharbon de cette méthode consiste à intégrer systématiquement divers types de données sur les médicaments, génétiques et cliniques pour permettre la drogue repurposing pour les utilisateurs de diverses communautés, y compris les cliniques, l'industrie et des organismes de réglementation. Les méthodes fondamentales de ce système ont été signalés précédemment pour l'utilisation de l' étude du génome association (GWAS) et étude d'association phenome-large (PheWAS) données dans la drogue repurposing recherche 9,10. La nouvelle combinaison de ces types de données distingue notre webtool d'autres méthodes d'objectifs 6,11.
Le RE: fine système drogues contient actuellement 60,911 hypothèses de médicaments repurposing couvrant 916 médicaments, 567 gènes et 1.770 maladies. Le webtool fournit une interface conviviale pour les chercheurs à la recherche interactive des hypothèses de repurposing de drogues et de hiérarchiser les utiliser divers critères. Par exemple, les utilisateurs peuvent filtrer les hypothèses de médicaments repurposing avec le soutien dans la littérature biomédicale et les essais cliniques Databasoi, p-valeurs significatives, les rapports de cotes d'association ou par des indications spécifiques. La seule exigence pour ce système est l'accès à Internet.
The protocol described here for the RE:fine Drugs interactive dashboard can be modified in different ways according to the user’s preferences. This method uniquely integrates GWAS and PheWAS data as a novel paradigm underlying drug repurposing hypothesis generation. Specifically, this system provides access to both 52,966 PheWAS associations and 7,945 GWAS associations with advanced options to filter the results by the study type, effect size and/or significance level. Another advantage of this method over existing computational drug repurposing tools is that queries may be made from drug, gene or disease perspectives.
There are several limitations to this method. Currently, the PheWAS data is limited to primarily adult patient population from five institutions contained in the Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) network with a mean age of 69.5 years 12. Additionally, the “repurposing potential” feature uses co-occurrence of search terms in Medline abstracts as one of its criteria. It is well known that text mining methods using co-occurrence have limitations with respect to syntactical structure and literature bias. Thus, we recommend this feature be used as a starting point to explore the potential novelty and/or evidence supporting specific drug repurposing hypotheses and recommend additional investigation into the biomedical literature and clinical trial databases.
Future directions for this work not described here would be to extend this database to additional sources of GWAS and PheWAS data as they become available. Similar efforts to systematically translate results from large-scale GWAS studies into drug repurposing hypotheses have been previously published 9,13-14. It may be useful to compare these different workflows to predict drug candidates from GWAS data in future studies. Additionally, several other methods exist to computationally generate drug repurposing hypotheses from different data sources, including: genomics, transcriptomics, chemical structures, drug side effect profiles, as previously summarized 6,11. Future methodological advancements could also include automating drug combination predictions and providing information on drug toxicity to guide follow up studies for drug candidates.
Furthermore, the hypotheses generated from RE:fine Drugs may be further validated using electronic health records, before initiating clinical trials 15. Finally, future studies will be needed to compare this system to other target-based drug repurposing methods.
The authors have nothing to disclose.
This work was partially supported by the National Institutes of Health (NIH) Clinical and Translational Science Awards (CTSA) Grant (UL1TR001070) to the Ohio State University’s Center for Clinical and Translational Science (CCTS) and the National Library Of Medicine under Award Number T15LM011270.
Access the homepage for “RE:fine Drugs” at the following link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. | n/a | n/a | The only requirement for this system is Internet access |