Here we describe a protocol using the web-based drug repurposing hypothesis generation tool: “RE:fine Drugs.” This protocol can be modified to a user’s preferences at the level of the query type (gene, drug or disease) and/or the range of available advanced options.
The promise of drug repurposing is that existing drugs may be used for new disease indications in order to curb the high costs and time for approval. The goal of computational methods for drug repurposing is to enable solutions for safer, cheaper and faster drug discovery. Towards this end, we developed a novel method that integrates genetic and clinical phenotype data from large-scale GWAS and PheWAS studies with detailed drug information on the concept of transitive Drug-Gene-Disease triads. We created “RE:fine Drugs,” a freely available, interactive dashboard that automates gene, disease and drug-based searches to identify drug repurposing candidates. This web-based tool supports a user-friendly interface that includes an array of advanced search and export options. Results can be prioritized in a variety of ways, including but not limited to, biomedical literature support, strength and statistical significance of GWAS and/or PheWAS associations, disease indications and molecular drug targets. Here we provide a protocol that illustrates the functionalities available in the “RE:fine Drugs” system and explores the different advanced options through a case study.
Die teure und ineffiziente Prozesse mit traditionellen Entdeckung Ansätze Droge verbunden sind , einschließlich Hochdurchsatz – Wirkstoff und Leitsubstanz – Screening, tragen zu Verzögerungen bei der Übersetzung von 1,2 Forschung Entdeckungen in Therapien für Patienten. Ein Durchschnitt von 1 Milliarde US – Dollar und von 15 bis 20 Jahren ist erforderlich , um das Bett 3 ein neues Medikament von der Bank zu bringen. Ferner scheitern 52% der Medikamente während der Entwicklung in klinischen Phase – 1 – Studien, und nur 25% der Verbindungen , die 4 Phase 2 gehen in die volle Phase 3 der klinischen Studien eintreten. Das Ziel der Drogen Umwidmung oder Drogen Neupositionierung ist gescheitert Drogen zu erneuern und / oder neue Indikationen für zugelassene Medikamente, um neue Therapien für die Patienten schneller und mit einer höheren Erfolgsrate zu liefern, finden. Drug Repurposing kann die Timeline zu verringern , um für 5 bei Patienten von 3-12 Jahren Gebrauch Medikamente zur Verfügung zu stellen. Wichtige medizinische Anwendungen für die Arzneimittel Repurposing sind: Krankheiten mit schlechter prognosist und niedrige Überlebensraten, arzneimittelresistenten Krankheiten, unterfinanziert Krankheit Forschungsbereiche und verarmten und unterversorgte Patientengruppen.
Computational Medikament Repurposing wird definiert als der Prozess der Entwicklung und Validierung von automatisierten Workflows , die 6 Hypothesen für neue Indikationen für einen Medikamentenkandidaten generieren können. Bestehende Rechendrogen Repurposing Methoden wurden zielbasierte kategorisiert, wissensbasierte, signaturbasierten, netzwerkbasierte und gezielte-Mechanismus-basierte, und kann von Gen, Krankheit oder Drogen Perspektiven ausgerichtet sein. Darüber hinaus können Rechenansätze weiter Proof-of-Concept – Experimente Validierung beschleunigen und kleine klinische Studien für repurposed Wirkstoffkandidaten 7. Wir haben früher auf "RE: Fein Drugs" berichtet, eine frei verfügbare, interaktive Web-basiertes Tool für die Generierung Medikament Repurposing Hypothese basiert auf der Theorie der transitive Drug-Gene-Krankheit Beziehungen 8. Die Gesamt goal dieser Methode ist es, systematisch verschiedene Arten von Drogen, genetischen und klinischen Daten integrieren Arzneimittel zu ermöglichen, für die Nutzer aus verschiedenen Gemeinden Adaptierung einschließlich klinischer, Industrie und Regulierungs Gemeinden. Die grundlegenden Methoden für dieses System wurden für die Verwendung von genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) und phenome weite Assoziationsstudie (PheWAS) Daten in Droge Repurposing Forschung 9,10 zuvor berichtet. Die neuartige Kombination dieser Arten von Daten unterscheidet unser Webtool von anderen zielbasierte Methoden 6,11.
Die RE: Fein Drugs System enthält derzeit 60.911 Droge Repurposing Hypothesen Abdeckung 916 Drogen, 567 Gene und 1.770 Erkrankungen. Das Webtool bietet eine benutzerfreundliche Schnittstelle für Forscher interaktiv Hypothesen Droge Umwidmung zu suchen und zu priorisieren sie diverse Kriterien. Zum Beispiel kann der Anwender Medikament Repurposing Hypothesen mit Unterstützung in der biomedizinischen Literatur und klinischen Studien filtern Database signifikante p-Werte, Vereinigungs- Odds Ratios oder durch spezifische Indikationen. Die einzige Voraussetzung für dieses System ist ein Internetzugang.
The protocol described here for the RE:fine Drugs interactive dashboard can be modified in different ways according to the user’s preferences. This method uniquely integrates GWAS and PheWAS data as a novel paradigm underlying drug repurposing hypothesis generation. Specifically, this system provides access to both 52,966 PheWAS associations and 7,945 GWAS associations with advanced options to filter the results by the study type, effect size and/or significance level. Another advantage of this method over existing computational drug repurposing tools is that queries may be made from drug, gene or disease perspectives.
There are several limitations to this method. Currently, the PheWAS data is limited to primarily adult patient population from five institutions contained in the Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) network with a mean age of 69.5 years 12. Additionally, the “repurposing potential” feature uses co-occurrence of search terms in Medline abstracts as one of its criteria. It is well known that text mining methods using co-occurrence have limitations with respect to syntactical structure and literature bias. Thus, we recommend this feature be used as a starting point to explore the potential novelty and/or evidence supporting specific drug repurposing hypotheses and recommend additional investigation into the biomedical literature and clinical trial databases.
Future directions for this work not described here would be to extend this database to additional sources of GWAS and PheWAS data as they become available. Similar efforts to systematically translate results from large-scale GWAS studies into drug repurposing hypotheses have been previously published 9,13-14. It may be useful to compare these different workflows to predict drug candidates from GWAS data in future studies. Additionally, several other methods exist to computationally generate drug repurposing hypotheses from different data sources, including: genomics, transcriptomics, chemical structures, drug side effect profiles, as previously summarized 6,11. Future methodological advancements could also include automating drug combination predictions and providing information on drug toxicity to guide follow up studies for drug candidates.
Furthermore, the hypotheses generated from RE:fine Drugs may be further validated using electronic health records, before initiating clinical trials 15. Finally, future studies will be needed to compare this system to other target-based drug repurposing methods.
The authors have nothing to disclose.
This work was partially supported by the National Institutes of Health (NIH) Clinical and Translational Science Awards (CTSA) Grant (UL1TR001070) to the Ohio State University’s Center for Clinical and Translational Science (CCTS) and the National Library Of Medicine under Award Number T15LM011270.
Access the homepage for “RE:fine Drugs” at the following link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. | n/a | n/a | The only requirement for this system is Internet access |