Here we describe a protocol using the web-based drug repurposing hypothesis generation tool: “RE:fine Drugs.” This protocol can be modified to a user’s preferences at the level of the query type (gene, drug or disease) and/or the range of available advanced options.
The promise of drug repurposing is that existing drugs may be used for new disease indications in order to curb the high costs and time for approval. The goal of computational methods for drug repurposing is to enable solutions for safer, cheaper and faster drug discovery. Towards this end, we developed a novel method that integrates genetic and clinical phenotype data from large-scale GWAS and PheWAS studies with detailed drug information on the concept of transitive Drug-Gene-Disease triads. We created “RE:fine Drugs,” a freely available, interactive dashboard that automates gene, disease and drug-based searches to identify drug repurposing candidates. This web-based tool supports a user-friendly interface that includes an array of advanced search and export options. Results can be prioritized in a variety of ways, including but not limited to, biomedical literature support, strength and statistical significance of GWAS and/or PheWAS associations, disease indications and molecular drug targets. Here we provide a protocol that illustrates the functionalities available in the “RE:fine Drugs” system and explores the different advanced options through a case study.
عمليات مكلفة وغير فعالة المرتبطة النهج اكتشاف الأدوية التقليدية، بما في ذلك المخدرات الإنتاجية العالية وفحص مركب الرصاص، وتسهم في التأخر في ترجمة الاكتشافات البحثية إلى العلاجات للمرضى 1،2. مطلوب في المتوسط من 1 مليار دولار أمريكي و15-20 سنة لجلب دواء جديد من مقاعد البدلاء إلى السرير 3. وعلاوة على ذلك، 52٪ من الأدوية فشلت خلال التنمية في المرحلة 1 من التجارب السريرية، وفقط 25٪ من المركبات التي تدخل مرحلة 2 المضي قدما إلى المرحلة كامل 3 دراسات سريرية 4. هدف تطويعها المخدرات أو تموضع المخدرات هو تجديد المخدرات فشلت و / أو العثور على مؤشرات جديدة لأدوية مجازة من أجل تقديم علاجات جديدة لمرضى أسرع ومع نسبة نجاح أعلى. تطويعها المخدرات قد يقلل من زمني لتوفير الأدوية للاستخدام في المرضى الذين يعانون من 3-12 سنة 5. تطبيقات طبية مهمة لتطويعها المخدرات ما يلي: أمراض مع PROGNOS الفقيرةهو وانخفاض معدلات البقاء على قيد الحياة، والأمراض المقاومة للأدوية، والمناطق أبحاث أمراض تعاني نقصا في التمويل والسكان الفقراء والمحرومين المريض.
ويعرف تطويعها المخدرات الحسابية مثل عملية تصميم والتحقق من صحة سير العمل الآلي التي يمكن أن تولد الفرضيات عن مؤشرات جديدة لمرشح المخدرات 6. وقد تم تصنيف أساليب المخدرات تطويعها لأغراض أخرى الحسابية القائمة على أساس الهدف قائم على المعرفة، والمرتكزة على التوقيع، على شبكة، ويستند استهداف آلية، ويمكن أن تكون موجهة من الجينات والأمراض أو المخدرات وجهات النظر. وعلاوة على ذلك، قد النهج الحسابية أن يسرع إثبات صحة مفهوم التجارب التحقق من صحة والدراسات السريرية على نطاق صغير للمرشحين المخدرات أغراض أخرى 7. لقد ذكرت سابقا على "RE: المخدرات بخير"، وهي أداة على شبكة الإنترنت التفاعلية المتاحة بحرية لمكافحة المخدرات وتطويعها لأغراض أخرى جيل الفرضية القائمة على نظرية متعدية العلاقات المخدرات-جين-مرض 8. ز العامOAL من هذه الطريقة لدمج أنواع مختلفة من البيانات المخدرات، الوراثية والسريرية منهجية لتمكين المخدرات تطويعها لأغراض أخرى للمستخدمين من المجتمعات المختلفة، بما في ذلك السريرية والصناعة والمجتمعات التنظيمية. وقد تم الإبلاغ عن الأساليب الأساسية لهذا النظام في السابق لاستخدام دراسة الجينوم على نطاق الجمعيات (GWAS) وعلى نطاق phenome دراسة تكوين الجمعيات (PheWAS) البيانات في مجال مكافحة المخدرات تطويعها لأغراض أخرى البحوث 9،10. وتركيبة جديدة من هذه الأنواع من البيانات يميز webtool لدينا من وسائل القائم المستهدفة الأخرى 6،11.
وRE: نظام المخدرات غرامة يحتوي حاليا 60911 الفرضيات المخدرات تطويعها لأغراض أخرى تغطي 916 المخدرات، 567 الجينات والأمراض 1770. يوفر webtool واجهة سهلة الاستخدام للباحثين تفاعلي بحث الفرضيات تطويعها المخدرات ووضع أولويات لها باستخدام معايير مختلفة. على سبيل المثال، يمكن للمستخدمين تصفية الفرضيات تطويعها المخدرات بدعم في الأدب الطبية الحيوية وdataba التجارب السريريةحد ذاتها، كبيرة ف القيم، خلاف رابطة النسب أو مؤشرات محددة. والشرط الوحيد لهذا النظام هو الوصول إلى الإنترنت.
The protocol described here for the RE:fine Drugs interactive dashboard can be modified in different ways according to the user’s preferences. This method uniquely integrates GWAS and PheWAS data as a novel paradigm underlying drug repurposing hypothesis generation. Specifically, this system provides access to both 52,966 PheWAS associations and 7,945 GWAS associations with advanced options to filter the results by the study type, effect size and/or significance level. Another advantage of this method over existing computational drug repurposing tools is that queries may be made from drug, gene or disease perspectives.
There are several limitations to this method. Currently, the PheWAS data is limited to primarily adult patient population from five institutions contained in the Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) network with a mean age of 69.5 years 12. Additionally, the “repurposing potential” feature uses co-occurrence of search terms in Medline abstracts as one of its criteria. It is well known that text mining methods using co-occurrence have limitations with respect to syntactical structure and literature bias. Thus, we recommend this feature be used as a starting point to explore the potential novelty and/or evidence supporting specific drug repurposing hypotheses and recommend additional investigation into the biomedical literature and clinical trial databases.
Future directions for this work not described here would be to extend this database to additional sources of GWAS and PheWAS data as they become available. Similar efforts to systematically translate results from large-scale GWAS studies into drug repurposing hypotheses have been previously published 9,13-14. It may be useful to compare these different workflows to predict drug candidates from GWAS data in future studies. Additionally, several other methods exist to computationally generate drug repurposing hypotheses from different data sources, including: genomics, transcriptomics, chemical structures, drug side effect profiles, as previously summarized 6,11. Future methodological advancements could also include automating drug combination predictions and providing information on drug toxicity to guide follow up studies for drug candidates.
Furthermore, the hypotheses generated from RE:fine Drugs may be further validated using electronic health records, before initiating clinical trials 15. Finally, future studies will be needed to compare this system to other target-based drug repurposing methods.
The authors have nothing to disclose.
This work was partially supported by the National Institutes of Health (NIH) Clinical and Translational Science Awards (CTSA) Grant (UL1TR001070) to the Ohio State University’s Center for Clinical and Translational Science (CCTS) and the National Library Of Medicine under Award Number T15LM011270.
Access the homepage for “RE:fine Drugs” at the following link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. | n/a | n/a | The only requirement for this system is Internet access |