Lumped-Parameter en Finite Element Modeling of Heart Failure met geconserveerde ejectiefractie

Hartfalen is een belangrijke doodsoorzaak wereldwijd, die optreedt wanneer het hart niet in staat is om te pompen of voldoende te vullen om de metabolische eisen van het lichaam bij te houden. De ejectiefractie, d.w.z. de relatieve hoeveelheid bloed die is opgeslagen in de linkerventrikel die bij elke samentrekking wordt uitgeworpen, wordt klinisch gebruikt om hartfalen te classificeren in (i) hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF) en (ii) hartfalen met geconserveerde ejectiefractie (HFpEF), voor ejectiefracties kleiner dan of groter dan 45%, respectievelijk^1,2,3. Symptomen van HFpEF ontwikkelen zich vaak als reactie op overbelasting van de linkerventrikeldruk, die kan worden veroorzaakt door verschillende aandoeningen, waaronder aortastenose, hypertensie en obstructie van het linkerventrikeluitstroomkanaal^3,4,5,6,7. Drukoverbelasting drijft een cascade van moleculaire en cellulaire afwijkingen aan, wat leidt tot verdikking van de linker ventriculaire wand (concentrische remodellering) en uiteindelijk tot wandstijfheid of verlies van naleving^8,9,10. Deze biomechanische veranderingen hebben een diepgaande invloed op de cardiovasculaire hemodynamica, omdat ze resulteren in een verhoogde einddiastolische druk-volumerelatie en in een vermindering van het einddiastolische volume¹¹.

Computationele modellering van het cardiovasculaire systeem heeft het begrip van bloeddruk en stromen in zowel fysiologie als ziekte bevorderd en heeft de ontwikkeling van diagnostische en therapeutische strategieën bevorderd¹². In silico worden modellen ingedeeld in laag- of hoogdimensionale modellen, waarbij de eerste analytische methoden gebruikt om globale hemodynamische eigenschappen met een lage computationele vraag te evalueren en de laatste een uitgebreidere multischaal- en multifysische beschrijving van cardiovasculaire mechanica en hemodynamica in het 2D- of 3D-domein¹³biedt. De lumped-parameter Windkessel-representatie is de meest voorkomende onder de laagdimensionale beschrijvingen. Gebaseerd op de analogie van het elektrische circuit (de wet van Ohm), bootst dit het algehele hemodynamische gedrag van het cardiovasculaire systeem na door een combinatie van resistieve, capacitieve en inductieve elementen¹⁴. Een recente studie van deze groep heeft een alternatief Windkessel-model in het hydraulische domein voorgesteld dat het modelleren van veranderingen in de geometrie en mechanica van grote vaten-hartkamers en kleppen op een intuïtievere manier mogelijk maakt dan traditionele elektrische analoge modellen. Deze simulatie is ontwikkeld op een objectgeoriënteerde numerieke oplosser (zie de tabel met materialen)en kan de normale hemodynamica, fysiologische effecten van cardiorespiratoire koppeling, respiratoire bloedstroom in de eenhartfysiologie en hemodynamische veranderingen als gevolg van aortavernauwing vastleggen. Deze beschrijving breidt de mogelijkheden van lumped-parametermodellen uit door een fysiek intuïtieve benadering aan te bieden om een spectrum van pathologische aandoeningen te modelleren, waaronder hartfalen¹⁵.

Hoogdimensionale modellen zijn gebaseerd op FEA om spatiotemporale hemodynamica en vloeistofstructuurinteracties te berekenen. Deze representaties kunnen gedetailleerde en nauwkeurige beschrijvingen van het lokale bloedstroomveld bieden; vanwege hun lage computationele efficiëntie zijn ze echter niet geschikt voor studies van de hele cardiovasculaire boom^16,17. Een softwarepakket (zie de tabel met materialen)werd gebruikt als een anatomisch nauwkeurig FEA-platform van het volwassen menselijk hart met 4 kamers, dat de elektromechanische respons, structurele vervormingen en op vloeistofholte gebaseerde hemodynamica integreert. Het aangepaste menselijke hartmodel omvat ook een eenvoudig lumped-parametermodel dat de stroomuitwisseling tussen de verschillende vloeistofholtes definieert, evenals een volledige mechanische karakterisering van het hartweefsel^18,19.

Verschillende lumped-parameter en FEA-modellen van hartfalen zijn geformuleerd om hemodynamische afwijkingen vast te leggen en therapeutische strategieën te evalueren , met name in de context van mechanische bloedsomloopassistentieapparaten voor HFrEF^{20,21,22,23,24}. Een breed scala aan 0D-lumped-parametermodellen van verschillende complexiteiten heeft daarom met succes de hemodynamica van het menselijk hart in fysiologische en HFrEF-omstandigheden vastgelegd door optimalisatie van twee – of drie-element elektrische analoge Windkessel-systemen^20,21,23,24. De meeste van deze representaties zijn uni- of biventriculaire modellen op basis van de tijdsverschilformulering om de contractiele werking van het hart te reproduceren en een niet-lineaire enddiastolische drukvolumerelatie te gebruiken om ventriculaire vulling^25,26,27te beschrijven . Uitgebreide modellen, die het complexe cardiovasculaire netwerk vastleggen en zowel de atriale als ventriculaire pompwerking nabootsen, zijn gebruikt als platforms voor het testen van apparaten. Hoewel er een aanzienlijke hoeveelheid literatuur bestaat op het gebied van HFrEF , zijn er maar weinig silicomodellen van HFpEF voorgesteld^{20,22,28,29,30,31}.

Een laagdimensionaal model van HFpEF hemodynamica, onlangs ontwikkeld door Burkhoff et al.³² en Granegger et al.²⁸, kan de drukvolume (PV) lussen van het 4-kamerhart vastleggen, waarbij de hemodynamica van verschillende fenotypen van HFpEF volledig wordt samengevat. Bovendien gebruiken ze hun in silico-platform om de haalbaarheid van een mechanisch bloedsomloopapparaat voor HFpEF te evalueren, baanbrekend computationeel onderzoek van HFpEF voor fysiologiestudies en apparaatontwikkeling. Deze modellen blijven echter niet in staat om de dynamische veranderingen in bloedstromen en druk waargenomen tijdens ziekteprogressie vast te leggen. Een recente studie van Kadry et al.³⁰ vangt de verschillende fenotypes van diastolische disfunctie op door de actieve ontspanning van het myocardium en de passieve stijfheid van de linkerventrikel aan te passen op een laagdimensionaal model. Hun werk biedt een uitgebreide hemodynamische analyse van diastolische disfunctie op basis van zowel de actieve als passieve eigenschappen van het myocardium. Evenzo heeft de literatuur van hoogdimensionale modellen zich voornamelijk gericht op HFrEF^{19,33,34,35,36,37}. Bakir et al.³³ stelden een volledig gekoppeld cardiale vloeistof-elektromechanica FEA-model voor om het HFrEF hemodynamische profiel en de werkzaamheid van een linkerventrikelhulpapparaat (LVAD) te voorspellen. Dit biventriculaire (of tweekamer) model maakte gebruik van een gekoppeld Windkessel-circuit om de hemodynamica van het gezonde hart, HFrEF en HFrEF te simuleren met LVAD-ondersteuning^33,37.

Op dezelfde manier ontwikkelden Sack et al.³⁵ een biventriculair model om de juiste ventriculaire disfunctie te onderzoeken. Hun biventriculaire geometrie werd verkregen uit mri-gegevens (Magnetic Resonance Imaging) van een patiënt en het eindige-elementengaas van het model werd geconstrueerd met behulp van beeldsegmentatie om de hemodynamica van een VAD-ondersteunde falende rechterventrikel³⁵te analyseren . Fea-hartbenaderingen met vier kamers zijn ontwikkeld om de nauwkeurigheid van modellen van het elektromechanische gedrag van het hart te verbeteren^19,34. In tegenstelling tot biventriculaire beschrijvingen bieden MRI-afgeleide vierkamermodellen van het menselijk hart een betere weergave van de cardiovasculaire anatomie¹⁸. Het hartmodel dat in dit werk wordt gebruikt, is een vaststaand voorbeeld van een FEA-model met vier kamers. In tegenstelling tot lumped-parameter en biventriculaire FEA-modellen vangt deze representatie hemodynamische veranderingen op tijdens ziekteprogressie^34,37. Genet et al.³⁴gebruikten bijvoorbeeld hetzelfde platform om een numeriek groeimodel te implementeren van de remodellering waargenomen in HFrEF en HFpEF. Deze modellen evalueren echter alleen de effecten van cardiale hypertrofie op de structurele mechanica en geven geen uitgebreide beschrijving van de bijbehorende hemodynamica.

Om het gebrek aan HFpEF in silico-modellen in dit werk aan te pakken, werden het lumped-parametermodel dat eerder door deze groep¹⁵ en het FEA-model werd ontwikkeld, opnieuw uitgerust om het hemodynamische profiel van HFpEF te simuleren. Hiertoe zal eerst het vermogen van elk model om cardiovasculaire hemodynamica bij aanvang te simuleren worden aangetoond. De effecten van stenose-geïnduceerde linker ventriculaire druk overbelasting en van verminderde linker ventriculaire naleving als gevolg van cardiale remodellering-een typisch kenmerk van HFpEF-zal dan worden geëvalueerd.