Здесь мы представляем протокол продемонстрировать эффективный метод синтеза spirocyclic гетероциклов. Пятиступенчатый процесс использует Твердофазный синтез и регенерирующее Майкл компоновщика стратегии. Как правило, трудно обобщать, представляем настраиваемый метод синтеза молекул spirocyclic, недоступные для других современных подходов.
Удобный маршрут синтетические для spirocyclic гетероциклов хорошо спросом из-за потенциального использования молекулы в биологических системах. С помощью Твердофазный синтез регенерирующее, Майкл (REM) компоновщика стратегии и 1,3-дипольного циклоприсоединения, Библиотека структурно аналогичных гетероциклов, так и без spirocyclic центр, могут быть построены. Основными преимуществами твердых поддержка синтеза являются следующие: во-первых, каждый шаг реакции могут управляться для завершения с помощью большой избыток реагентов, что приводит к высокой урожайности; Далее, использование коммерчески доступных исходных материалов и реагентов снизить затраты; Наконец реакция шаги легки для того очистить через простой фильтрации. REM компоновщика стратегия является привлекательным из-за его переработки и бесследное характер. После завершения реакции схема, компоновщик можно повторно использовать несколько раз. В типичной Твердофазный синтез продукт содержит часть или весь компоновщик, который может оказаться нежелательным. REM компоновщик «бесследного» и точки крепления между продуктом и полимер неразличимы. Высокая diastereoselectivity внутримолекулярной 1,3-дипольного циклоприсоединения хорошо документированы. Ограниченные нерастворимость твердой поддержки, реакция прогрессии может только контролироваться изменения в функциональных групп (если таковые имеются) через инфракрасный (ИК) спектроскопия. Таким образом нельзя характеризуется структурной идентификации промежуточных спектроскопии обычного ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Другие ограничения для этого метода обусловлены совместимость компоновщика полимера к схеме желаемого химической реакции. Здесь мы приводим протокол, который позволяет удобно производства spirocyclic гетероциклов, что, с простыми изменениями, могут быть автоматизированы с высокой пропускной способностью методами.
Несмотря на недавние открытия, используя высоко функционализированных spirocyclic гетероциклов ряда биологических систем1, удобный путь по-прежнему необходима для их легко производить. Такие системы и использует для этих гетероциклов включают: MDM2 торможение и других противоопухолевой деятельности2,3,4,5, фермент ингибирование6,7,8 , антибактериальной активности9,10, флуоресцентных меток10,11,12, энантиоселективную обязательными для ДНК-зонды13,14, 15 и16, а также многочисленных потенциальных приложений к терапии,1718,19ориентации РНК. С ростом спроса на эти гетероциклов текущей литературы остается разделенным о какой синтетический путь является лучшим. Современные синтетические подходы к этой проблеме использовать Изатин и Изатин производные в качестве исходных материалов для различных гетероциклов20,21, сложные внутримолекулярной перегруппировки22,23 ,24,25, Льюис кислоты1,,2627 или переходных металлов катализа17,28,29, 30, или асимметричной процессы31. Хотя эти процедуры имели успех в производстве конкретных spirocyclic Оксимы с ограниченной функциональностью, синтетические стратегия для производства библиотека молекул с высоким diastereoselectivity был изучены относительно меньше32.
Техника, представленная здесь показывает, что эти молекулы интереса могут быть получены с помощью ряда вполне понятную синтетических методов в тандеме. Начиная с синтеза молекулы на твердой поддержки с помощью компоновщика REM и внутримолекулярная содержащих циклоприсоединения Нитронаты олефинов (ISOC), предлагаемый путь развертывает нелинейных маршрут, характеризуется Бонд, разрыв в системе трициклические, оставляя весьма функционализированных гетероцикла. REM компоновщики, известный для их удобства и пригодность к вторичной переработке, используют твердую поддержку для синтеза третичных аминогрупп33. Благодаря простоте очистки, аккредитованных в REM компоновщика через простой фильтрации Эта техника Твердофазный синтез обеспечивает ученых с вторичной переработки и бесследное компоновщик, который был использован здесь. После завершения реакции REM компоновщик регенерируется и может быть повторно использован несколько раз. REM компоновщик также бесследного, потому что, в отличие от многих твердофазный компоновщики, точки крепления между продуктом и полимер неотличимы34,35. Также хорошо изучена и понял ISOC реакция, полезные в синтезе пирролидин Оксимы36,37. Возможно более известный как 1,3-дипольного циклоприсоединения, эти реакции образуют ряд гетероциклов с высоким diastereoselectivity38,39,40,,4142 , 43 , 44 , 45. с использованием метода модифицированных REM-сочетании ISOC для синтеза молекул spirocyclic дает весьма diastereoselective продукт. Здесь мы сообщаем о эффективное производство Оксимы spirocyclic, используя новый синтетический подход, сочетая два понятных путей и легко доступных исходных материалов.
В типичной компоновщика/твердофазный REM синтетических стратегии, до выпуска Амин от твердой поддержки важно сформировать четвертичной аммониевой соли, как описано в разделе 4 протокола39. Из-за их пространственной помех трициклические системы и громоздкие R2 групп (бе…
The authors have nothing to disclose.
Эта работа финансировалась грант от Совета научных исследований факультета на к.с. Хуан (Тихоокеанский университет Азуса – Соединенные Штаты Америки). C.R. Drisko является получателем Джон Стауффер стипендию и исследовательский грант Gencarella студентов. С.а. Гриффин получил S2S Бакалаврские программы стипендий от Департамента биологии и химии.
Авторы (слева направо) Коди Drisko, д-р Кевин Хуан и Гриффин Silas проводил эксперименты и подготовил рукопись. Коди Drisko является членом Стауффер Джон и получателем Gencarela исследовательский грант. Сайлас является научным сотрудником университета Тихого океана Azusa S2S. Д-р Кевин Хуан представили исследования наставничества и является получателем Azusa Pacific университет факультет исследовательский грант Совета.
Chemicals | |||
REM Resin | Nova Biochem | 8551010005 | Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading |
Furfurylamine | Acros Organics | 119800050 | Reagent |
Dimethylformamide (DMF) | Sigma-Aldrich | 227056 | Solvent |
Dichloromethane (DCM) | Sigma-Aldrich | 270997 | Solvent |
Methanol | Sigma-Aldrich | 34860 | Solvent |
trans-4-bromo-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 400017 | Nitro-olefin solid |
trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | S752215 | Nitro-olefin solid |
trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 642169 | Nitro-olefin solid |
trans-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | N26806 | Nitro-olefin solid |
Triethylamine (TEA) | Sigma-Aldrich | T0886 | Solvent |
Trimethylsilyl chloride (TMSCl) | Sigma-Aldrich | 386529 | Reagent; CAUTION – highly volatile; creates HCl gas |
Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 216143 | Reagent |
Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 401757 | Reagent |
1-Bromooctane | Sigma-Aldrich | 152951 | Alkyl-halide |
Iodomethane | Sigma-Aldrich | 289566 | Alkyl-halide |
Allylbromide | Sigma-Aldrich | 337528 | Alkyl-halide |
Benzylbromide | Sigma-Aldrich | B17905 | Alkyl-halide |
Glassware/Instrumentation | |||
25 mL solid-phase reaction vessel | Chemglass | CG-1861-02 | Glassware with filter |
Thermo Scientific Nicole iS5 | Thermo Scientific | IQLAADGAAGFAHDMAZA | Instrument |
AVANCE III NMR Spectrometer | Bruker | N/A | Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH |
Wrist-Action Shaker Model 75 | Burrell Scientific | 757950819 | Instrument |