Presis måling av nevrologisk og nevropsykologisk svikt og uførhet i multippel sklerose er utfordrende. Vi rapporterer methodologic detaljer om en ny test, Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT). Denne nye tilnærmingen til målet om kvantifisering av MS relatert uførhet gir en datamaskin-basert plattform for nøyaktig, gyldig måling av MS alvorlighetsgrad.
Presis måling av nevrologisk og nevropsykologisk svikt og uførhet i multippel sklerose er utfordrende. Vi rapporterer en ny test, Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT), som representerer en ny tilnærming for å kvantifisere MS relaterte funksjonshemming. Den MSPT utnytter fremskritt innen datateknologi, informasjonsteknologi, biomekanikk, og klinisk målevitenskap. Den resulterende MSPT representerer en datamaskin-basert plattform for nøyaktig, gyldig måling av MS alvorlighetsgrad. Basert på, men å utvide Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), gir MSPT presise, kvantitative data om gangfart, balanse, fingerferdighet, synsfunksjon, og kognitiv behandling hastighet. Den MSPT ble testet av 51 MS-pasienter og 49 friske kontroller (HC). MSPT score var svært reproduserbare, korrelert sterkt med tekniker-administrert testresultater, diskriminert MS fra HC og alvorlig fra mild MS, og korrelert med pasientens rapporterte utfalls. Tiltak av pålitelighet, sensitivitet, og klinisk betydning for MSPT score var gunstig sammenlignet med tekniker basert testing. Den MSPT er et potensielt transformative tilnærming for å samle MS uførhet utfallsdata for pasientbehandling og forskning. Fordi testing er databasert, kan teste ytelsen bli analysert i tradisjonelle eller nye måter, og data kan skrives inn direkte til forskning eller kliniske databaser. Den MSPT kunne spres til klinikere i praksis innstillinger som ikke er koblet til klinisk utprøving ytelse nettsteder eller som praktiserer i landlige innstillinger, drastisk forbedre tilgangen til kliniske studier for klinikere og pasienter. Den MSPT kunne tilpasses ut av klinikken innstillinger, som pasientens hjem, og gir dermed mer meningsfulle reelle data. Den MSPT representerer et nytt paradigme for neuroperformance testing. Denne metoden kunne ha samme transformative effekt på klinisk arbeid og forskning i MS som standardiserte data tilpasset tEsting har hatt i utdanningssektoren, med klart potensial til å akselerere fremdriften i klinisk arbeid og forskning.
Multippel sklerose (MS) er en inflammatorisk sykdom i sentralnervesystemet (CNS) som påvirker unge voksne, særlig kvinner. Fokus på betennelse oppstår uforutsigbart og i perioder i synsnerver, hjerne og ryggmarg. Episodisk symptomer, kalt tilbakefall, karakteriserer tidlig relapsing remitting stadium av MS (RRMS). Under RRMS sykdom scenen, akkumulerer irreversibel CNS vev skade, manifest som progressiv hjernen atrofi og nevrologisk funksjonshemming. Brain atrofi i MS begynner tidlig i sykdomsforløpet, og fortsetter 2-8x raskere enn alder og kjønn matchet friske kontroller en. Antagelig på grunn av hjerne reserve, og andre kompenserende mekanismer, er klinisk signifikant nevrologisk funksjonshemming generelt forsinket i år, vanligvis i 10-20 år etter symptomdebut. I løpet av mer avanserte stadier av MS, kalles sekundær progressiv MS (SPMS), tilbakefall forekommer sjeldnere eller forsvinne helt, men gradvis forverring nevrologiske disevne følger, og pasienter opplever en kombinasjon av vanskeligheter med å gå, arm funksjon, syn eller kognisjon.
Kvantifisering MS klinisk sykdomsaktivitet og progresjon er utfordrende for en rekke årsaker. Først, kliniske manifestasjoner varierer mye i forskjellige MS-pasienter. For det andre varierer sykdomsaktivitet betydelig over tid i enkelte MS-pasienter. Tredje, MS manifestasjoner varierer i tidlig sammenlignet med sen sykdomsstadier. Til slutt, nevrologiske og nevropsykologisk svikt og uførhet er iboende vanskelig å kvantifisere. Dette emnet har blitt gjennomgått med jevne løpet av de siste 20 årene 2-4. En standard mål som brukes i pasientbehandling og forskning er antallet eller hyppigheten av tilbakefall. Den Tilbakefallsraten har vært brukt som den primære effektmål for de aller fleste kliniske studier for RRMS. Reduksjon i antall tilbakefall har støttet godkjenning av ti sykdomsmodifiserende legemidler over seks narkotika klasser. Antallet tilbakefall bare wEakly korrelerer med senere klinisk signifikant funksjonshemming, imidlertid, og det har vist seg vanskelig å nøyaktig kvantifisere tilbakefall alvorlighetsgrad eller utvinning fra tilbakefall. Standarden kliniske funksjonshemming skala – Kurtzke er Expanded Disability Status Scale (EDSS) 5 – er en 20 punkt ordinal skala fra 0 (normal nevrologisk eksamen) til 10 (døde fra MS). Fra 0 til 4,0, er EDSS bestemmes av kombinasjon av verdier på 7 funksjonssystemer. Fra 4,0 til 6,0 EDSS bestemmes av evnen til å gå et stykke unna. EDSS 6.0 er behovet for ensidig gang assistanse. EDSS 6.5 er behovet for bilateral gang assistanse. Nonambulatory pasienter blir scoret EDSS ≥ 7.0, med høyere tall reflekterer økende vanskelighetsgrad med mobilitet og evne til å utføre egenomsorg. EDSS har oppnådd verdensomspennende aksept av offentlige instanser som en akseptabel funksjonshemming mål for MS kliniske studier, blant annet basert på sin langvarige bruk i MS-feltet, og kjentligheten til nevrologer, men det finnes en rekke begrensninger 2,6. EDSS er blitt kritisert for å være ikke-lineære, upresise ved den nedre ende av skalaen, ufølsomme ved de midtre og øvre ender, og også sterkt avhengig av bevegelse og.
Basert på oppfattet mangler av EDSS, en alternativ tilnærming til å kvantifisere uførhet hos MS-pasienter ble anbefalt i 1997 av en Task Force for National Multiple Sclerosis Society (NMSS) 7,8. Dette Task Force anbefalt en tre del kompositt skala, Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), for MS kliniske studier. Som innledningsvis anbefalt, MSFC besto av en tidsbestemt måling av gang (de 25 ft tidsbestemt gange [WST]), en tidsbestemt måling av armen funksjon (9 hulls peg test [9HPT]), og et mål for informasjonsbehandling hastighet ( 3 sek versjon av Paced Auditory Serial Tilsetting Test – PASAT-3 9,10). Hver måling ble normalisert til et referanse populasjon for å lage en komponentz-stillingen, og de enkelte z-resultatet ble midlet for å skape en sammensatt score representerer alvorligheten av den enkelte pasient i forhold til referansegruppen. Den MSFC har ikke blitt akseptert av offentlige instanser som en primær funksjonshemming utfallet tiltaket, blant annet fordi den kliniske betydningen av en z-skåre eller z-poeng endring ikke har vært klar. Også har MSFC blitt kritisert fordi den mangler en visuell funksjon tiltaket og fordi PASAT er dårlig akseptert av pasienter. Som svar på disse oppfattet mangler, en ekspertgruppe 11, sammenkalt av National MS Society, anbefales to modifikasjoner på MSFC: 1) inkludering av Sloan Low Contrast Letter skarphetstest 12 og 2) erstatning av PASAT-3 med den muntlige versjon av Symbol Digit modaliteter Test (SDMT) 13,14. Denne ekspertgruppen også anbefalt at den reviderte MSFC blitt den primære funksjonshemning utfallet tiltaket å erstatte EDSS i fremtidige MS kliniske studier 11. En effort er for tiden i gang for å oppnå regulatorisk byrå aksept av en ny uføre utfallet tiltaket, basert på kvantitative mål på neuroperformance 15.
Det er klart at nye metoder for å forbedre resultatene vurdering i MS-feltet. Dette notatet beskriver utviklingen av en roman klinisk funksjonshemming utfall vurdering verktøyet, Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT), som bygger på den MSFC tilnærming, men som også fusjonerer fremskritt innen data-og informasjonsteknologi, biomekanikk, menneskelig ytelsestesting, og avstanden helse. Den MSPT program bruker iPad som en datainnsamling plattform for å vurdere balanse, ganghastighet, fingerferdighet, synsfunksjon, og kognisjon. Den MSPT kan utføres i en klinisk setting, eller ved MS pasient seg selv i et hjemmemiljø. Data kan overføres fra en avstand og føres direkte inn i en klinisk eller forskning database, som potensielt kan unngå nødvendigheten av en klinikk besøk. Denne fordelener spesielt viktig for personer med invalidiserende nevrologiske tilstander som MS. Til slutt, fordi MSPT er databasert, ulike analyser er gjennomførbart, i motsetning tekniker administreres ytelsestesting. Dette notatet beskriver design og første søknaden av MSPT.
Multippel sklerose utfallet vurderingsmetoder varierer fra biologiske tiltak av sykdommen prosessen (f.eks, inflammatoriske markører i blod eller CSF) til pasientrapportert utfall (PROS) reflekterer symptomer og følelser knyttet til sykdommen. I mellom disse ytterpunktene er tenkelig tiltak, mange basert på magnetisk resonans imaging (MRI), kliniker rangert utfall (Clin-ROS), og ytelsesbaserte utfall (Perf-Os). De er meget viktig av mange grunner. De brukes til å vurdere alvorlighetsgraden av kliniske manifestasjoner, spore sykdom evolusjon over tid, eller vurdere effekten av behandlingen. I den regulatoriske miljøet, er Clin-ros og Perf-Os brukt som den primære effektmål for fase 3, registreringsstudier. Viktigere er Clin-Ros og Perf-Os også brukes til å kategorisere eller måle sykdommens alvorlighetsgrad for studier fokusert på patogenesen. For disse grunner, reproduserbare og validerte kliniske utfallsmål er avgjørende for å fremme pasientbehandling og forskning.
To fundamentalt ulike tilnærminger til kliniske MS utfallsmål er kliniker vurderingsskalaer og kvantitative tester av nevrologisk og nevropsykologisk ytelse. Den mest brukte, og generelt akseptert vurderingsskalaen brukes i MS-feltet er den Kurtzke EDSS. Den vanligste kvantitative preformance tiltaket er MSFC. Fordelene med hver av disse metodene, og deres svakheter har blitt gjennomgått og diskutert. MSFC-type tiltak bære fordeler i form av presisjon og kvantitativ art av dataene, men å tolke betydningen av små endringer i pasient kan være vanskelig. Likevel pågår det arbeid for å forbedre på MSFC tilnærming og å utlede en mer informativ funksjonshemming tiltak som vil kunne bli kvalifisert som en primære endepunkt for fremtidige studier av MS-populasjoner progressive.
MSFC testing har blitt inkludert i de fleste MS legemiddelutprøving i løpet av de siste 15 årene, og komponentene i MSFC (spesielt WST og 9HPT) blir ofte brukt i klinisk praksis. Dette er empirisk bevis på verdien i neuroperformance testing både i kliniske studier og praksis innstillinger. Gitt tendensen innenfor MS-feltet for å bruke MSFC testing, dagens innsats for å videreutvikle denne tilnærmingen 15, og fremskritt innen informasjonsteknologi, utviklet vi den MSPT.
I denne rapporten dokumenterer vi høy presisjon, sterke korrelasjoner mellom MSPT komponent testresultater og analogt tekniker basert testing, og gunstig følsomhet skille MS fra kontrollene, og mild fra alvorlig MS. Også, vi dokumentere signifikant korrelasjon mellom pasientrapporter og MSPT testing av gang-og håndfunksjon. I alle sammenligninger, MSPT testing sammenlignet gunstig til tekniker basert testing. Til slutt, vi dokumentere høy testpersonen aksept av iPad basert testing.
Det er implikasjonene av dette arbeidet. Først gjennomfører nevrologisk performance testing innen datamiljøet muliggjør ulike direkte manipulasjoner og analyser av grunnskole og avledede data. Et eksempel er den Symbol Digit modaliteter Test. For denne tekniker administrert test, er antall riktige svar i 90 sek registrert manuelt på en sak rapportskjema, og overføres til en forskningsdatabase. For hver forskningssubjekt, er ett nummer returneres for hver testperiode. Ved hjelp av en datamaskin-basert analog av SDMT som et mål på kognitiv behandlingshastighet, kan analyseprogram enkelt og umiddelbart bestemme antall riktig for hvert 30 sek intervall og kan generere i løpet av test-sesjon bakker basert på hver 30 sek intervaller. Disse bakkene kan representere læringsevne (f.eks, bedre helling) eller kognitiv utmattelse (f.eks forverring helling). Disse utforskende parametrene kan korrelere med dimensjoner på sykdommen ikke fanges opp av den begrensede informasjonen som er tilgjengelig fra tekniker testing. Således forbindelse med testing results i større informasjonsinnhold, selv om testing i seg selv kan kreve tilsvarende innsats på den delen av forskningen faget.
Dernest kan resultatene bli direkte overført til forskning eller kliniske data repositories uten papir eller elektronisk saksrapportskjemaer. Dette ville i vesentlig grad reduserer behovet for manuell datakvalitetskontroller, kostnadene for overføring av data manuelt, og vil redusere menneskelige feil. I samlet, bør disse fordelene oversette til økt effektivitet og datakvalitet.
Tredje, databasert testing kunne spres til pasienter som ikke bor i nærheten av en klinisk studie ytelse nettstedet. Pasienter kan bli testet ved hjelp av MSPT i landlige legekontor, potensielt støtte deltakelse i kliniske studier for pasienter som ellers ikke ville vært i stand til å delta i en klinisk studie rett og slett på grunn av avstanden.
For det tredje kan den MSPT brukes i praksis innstillings (f.eks MS klinikker) å samle standardisert neuroperformance informasjon. Fordi dataene er standardisert og kvantitativ, kunne MSPT gi en svært kostnadseffektiv mekanisme for å samle MS vurderingsdata under rutinemessig klinisk praksis. Dette kunne fylle forskningsregistre og informere praksisbasert forskning knyttet til naturhistorie, behandling, effekten av komorbiditet, og diverse andre viktige temaer.
Til slutt kan den datamaskin-basert MSPT beskrevet i denne artikkelen tilpasses i hjemmet testing. Dette kan være transformative, siden data kan være samlet på samme sted som forskningsdeltakeren (eller klinisk pasientens) normalt miljø, i motsetning til den svært kunstige forhold i de fleste kliniske studien eller pasientbehandling innstillinger. I tillegg til betydelig senking hindringer fra reiser til en klinisk utprøvingssted eller akademisk senter, ville denne funksjonen gi data om nevrologisk funksjon i en virkelig verdensetting. Videre kan flere målinger løpet av et gitt tidsperioder bli samlet, slik at en mer nøyaktig vurdering av total nevrologisk ytelse og identifisering av relevante svingninger (som er tatt med i løpet av dagen, eller betydelig avvik fra individuelle gjennomsnittlige ytelse). Dette i sin tur vil gjøre funksjonell testing mye mer tålmodig-relevant, og mer informativ for klinikere og forskere.
Det er viktig å merke seg at iPad brukes som en plattform for å være vert for datainnsamling og prosesseringsalgoritmer i programvaren. Mye som andre datastyrte testteknikker, ble den programvare som er skrevet på en slik måte som bør Apple eller andre tablet beslutningstakere oppdatere maskinvare eller operativsystem, kan det bli gjort endringer i innsamling og prosessering av data for å sikre at utfallet forblir konsistente på tvers av testmodulene og trenger ikke å bli re-sertifiseres i henhold til fremtidige enhets eller software konfigurasjoner.
Som neuroperformance testing er i økende grad brukt i MS og andre kroniske nevrologiske og nevropsykologiske lidelser, vil datamaskinen-tilpasset testing ha samme transformative effekt på klinisk arbeid og forskning som standardiserte data tilpasset testing har hatt i utdanningssektoren, med klart potensial til å akselerere fremdriften i klinisk arbeid og forskning for nevrologiske lidelser.
The authors have nothing to disclose.
The authors gratefully acknowledge research funding for validation of the MSPT from Novartis Pharmaceutical Corporation, East Hanover, New Jersey.
Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description |
9-Hole Peg Test Kit | Rolyan | A8515 | |
Apple iPad with Retina Display (16GB, Wi-Fi, White) | Apple | MD513LL/A | |
CD Player | Non-brand specific | ||
iPad Body Belt | Motion Med LLC | RMBB001 | Special order for The Cleveland Clinic |
LCVA Wall Chart | Precision Vision | 2180 | |
Music Stand | Non-brand specific | ||
PASAT Audio CD | PASAT.US | English | |
SDMT Test Materials | WPS | W-129 | |
Upper Extremity Overlay Apparatus | Motion Med LLC | PB002 | Special order for The Cleveland Clinic |