Gerando um Modelo Reprodutível de Ativação Imune Materna de Gestações Médias usando Poly(I:C) para Estudo de Suscetibilidade e Resiliência em Descendentes

Evidências epidemiológicas ligam a infecção materna ao aumento do risco de doenças psiquiátricas e DDNs, incluindo esquizofrenia (SZ) e transtorno do espectro autista (TEA)^{1,2,3,4,5,6,7}. O modelo de camundongos com AIM foi desenvolvido para testar a causalidade e o papel mecanicista da AIM na etiologia desses distúrbios, bem como para identificar biomarcadores moleculares e desenvolver ferramentas diagnósticas e terapêuticas ^4,6. Apesar da utilidade desse modelo e de sua crescente popularidade, há uma variabilidade considerável nos protocolos de indução de AIM dentro do campo, dificultando a comparação dos resultados entre os estudos e a replicação dos achados ^8,9. Além disso, a maioria das iterações do modelo não investiga dois importantes aspectos translacionais da AIM: (i) muitos descendentes são resilientes ao MIA e (ii) descendentes suscetíveis podem exibir combinações distintas de fenótipos⁸.

Para gerar um modelo de MIA reprodutível, os pesquisadores devem relatar pelo menos uma medida quantitativa da magnitude da MIA induzida em barragens. Para induzir a AIM durante a gestação, nosso laboratório realiza injeções intraperitoneais (i.p.) do RNA de fita dupla viral mimetizado poliinosítico: ácido policitidílico [poli(I:C)]. Poly(I:C) induz uma cascata imune semelhante aos vírus influenza, pois é reconhecida pelo receptor toll-like 3 (TLR3)¹⁰. Como resultado, a poli(I:C) ativa a resposta de fase aguda que resulta em rápida elevação das citocinas pró-inflamatórias 8,11,12. Estudos prévios demonstraram que a elevação de citocinas pró-inflamatórias, incluindo a interleucina-6 (IL-6), é necessária para produzir anormalidades comportamentais e neuropatologia na prole como resultado da AIM^11,12,13. Assim, o nível de IL-6 no soro materno coletado durante seu pico em 2,5 h após a injeção de poli(I:C) é uma medida quantitativa convincente de MIA que pode ser usada para comparar resultados entre laboratórios dentro do campo.

A fim de gerar um modelo de MIA que aborde os elementos translacionalmente essenciais de resiliência e suscetibilidade com um único protocolo de indução ^8,14, os pesquisadores podem combinar abordagens típicas de indução com a caracterização da imunorreatividade basal da barragem (BIR) antes da gravidez⁸. Recentemente, descobriu-se que camundongos C57BL/6 fêmeas virgens mostram uma ampla gama de respostas de IL-6 a uma exposição de baixa dose a poli(I:C) antes da gravidez⁸. É apenas um subconjunto dessas fêmeas que passam a produzir descendentes suscetíveis, e apenas em certas magnitudes de ativação imunológica, conforme ditado pela combinação de BIR e dose poli(I:C)⁸. A MIA induz fenótipos em um padrão U invertido; os descendentes apresentam as maiores aberrações comportamentais e moleculares quando as mães são moderadamente imunorreativas, e a magnitude da inflamação materna atinge, mas não excede, uma faixa crítica⁸. Aqui, um método detalhado de como criar de forma confiável descendentes resilientes e suscetíveis com fenótipos comportamentais divergentes como resultado da injeção gestacional média de poli(I:C) é fornecido.