연령 관련 황반변성의 마우스 모델에서 망막 색소 상피 병리를 평가하고 정량화하기 위한 프로토콜
Summary
마우스 모델은 망막 색소 상피(RPE)의 생물학을 조사하는 데 유용한 도구가 될 수 있습니다. 마우스가 일련의 RPE 병리를 개발할 수 있다는 것이 확인되었습니다. 여기에서는 빛, 투과 전자 및 공초점 현미경을 사용하여 마우스의 RPE 병리를 설명하고 정량화하는 표현형 프로토콜을 설명합니다.
Abstract
연령 관련 황반변성(AMD)은 고령화 인구에서 쇠약하게 만드는 망막 장애입니다. 망막 색소 상피(RPE)의 기능 장애는 AMD의 주요 병리학적 사건으로 널리 알려져 있습니다. RPE 기능 장애로 이어지는 메커니즘을 이해하기 위해 연구자들은 마우스 모델을 활용할 수 있습니다. 이전 연구에 의해 마우스가 RPE 병리를 일으킬 수 있다는 것이 확인되었으며, 그 중 일부는 AMD 진단을 받은 개인의 눈에서 관찰됩니다. 여기에서는 마우스의 RPE 병리를 평가하기 위한 표현형 프로토콜을 설명합니다. 이 프로토콜에는 광학 현미경 및 투과 전자 현미경을 사용한 망막 단면의 준비 및 평가와 컨포칼 현미경에 의한 RPE 플랫 마운트의 준비 및 평가가 포함됩니다. 우리는 이러한 기술에 의해 관찰되는 쥐 RPE 병리의 일반적인 유형과 통계적 테스트를 위한 편견 없는 방법을 통해 이를 정량화하는 방법을 자세히 설명합니다. 개념 증명으로 이 RPE 표현형 프로토콜을 사용하여 막횡단 단백질 135(Tmem135)를 과발현하는 마우스와 노화된 야생형 C57BL/6J 마우스에서 관찰된 RPE 병리를 정량화합니다. 이 프로토콜의 주요 목표는 AMD의 마우스 모델을 사용하는 과학자들을 위한 편견 없는 정량적 평가와 함께 표준 RPE 표현형 방법을 제시하는 것입니다.
Introduction
연령 관련 황반변성(AMD)은 55세 이상의 인구에게 영향을 미치는 흔한 실명 질환입니다1. 많은 연구자들은 망막 색소 상피(RPE) 내의 기능 장애가 AMD2의 초기이자 중요한 병리생물학적 사건이라고 믿습니다. RPE는 인접한 광수용체와 맥락막 혈관의 항상성을 유지하는 역할을 하는 분극 세포의 단층이다3. 세포 배양 모델 4,5 및 마우스 6,7,8을 포함하여 RPE 내에서 질병 관련 메커니즘을 조사하기 위한 다양한 모델이 존재합니다. 최근 보고서에서는 RPE 세포 배양 모델4에 대한 표준화된 프로토콜과 품질 관리 기준을 설명했지만, 마우스 모델에서 RPE의 표현형을 표준화하려는 시도는 없었다. 사실, AMD의 마우스 모델에 대한 많은 출판물에는 RPE에 대한 완전한 설명이나 RPE 병리의 정량화가 부족합니다. 이 프로토콜의 전반적인 목표는 AMD 마우스 모델을 사용하는 과학자들을 위해 편견 없는 정량적 평가와 함께 표준 RPE 표현형 분석 방법을 제시하는 것입니다.
이전 간행물에서는 세 가지 이미징 기술을 통해 마우스에서 여러 RPE 병리의 존재에 주목했습니다. 예를 들어, 연구자들은 광학 현미경을 통해 쥐 망막의 전체적인 형태를 볼 수 있으며(그림 1A) RPE 얇아짐, 공포화 및 이동과 같은 RPE 병리를 감지할 수 있습니다. AMD 마우스 모델의 RPE 얇아짐은 해당 컨트롤에서 RPE 높이의 편차로 예시됩니다(그림 1B). RPE vacuolization은 미세 vacuolization (그림 1C)과 macrovacuolization (그림 1D)의 두 가지 범주로 나눌 수 있습니다. RPE 미세 공화는 전체 높이에 영향을 미치지 않는 RPE의 액포의 존재로 요약되는 반면, 거대 공화는 광 수용체의 바깥 부분으로 돌출 된 액포의 존재로 표시됩니다. RPE 이동은 망막 단면에서 RPE 단층 위의 색소의 초점 응집체로 구별됩니다(그림 1E). AMD 공여자의 눈에서 이동하는 RPE 세포는 분화 클러스터 68 (CD68)9과 같은 면역 세포 마커에 대한 면역반응성을 나타내며, RPE 파편을 삼키는 면역 세포 또는 형질전환9을 겪고 있는 RPE를 나타낼 수 있다는 점에 유의해야 한다. 투과 전자 현미경이라고 하는 또 다른 이미징 기술을 통해 연구자들은 RPE와 기저막의 미세 구조를 시각화할 수 있습니다(그림 2A). 이 기술은 기저 층류 퇴적물(BLamD)로 알려진 마우스의 우세한 하위 RPE 침전물을 식별할 수 있습니다(그림 2B)10. 마지막으로, 컨포칼 현미경은 이미징 RPE 플랫 마운트를 통해 RPE 세포의 구조를 밝힐 수 있습니다(그림 3A). 이 방법은 RPE가 고전적인 벌집 모양에서 벗어난 RPE 이형성을 밝힐 수 있습니다(그림 3B). 또한 RPE 세포 내에 3개 이상의 핵이 존재하는 RPE 다핵형성을 감지할 수 있습니다(그림 3C). 현재 AMD 마우스 모델에 존재하는 RPE 병리의 유형에 대한 요약을 위해, 본 발명자들은 문헌 6,7의 이러한 문헌을 참조한다.
AMD를 연구하는 연구원은 표현형 프로토콜 이전에 RPE 병리를 조사하기 위해 마우스를 사용하는 것의 장점과 단점을 알고 있어야 합니다. 마우스는 상대적으로 짧은 수명과 비용 효율성, 유전적 및 약리학적 조작 가능성 때문에 유리합니다. 마우스는 또한 AMD 기증자 눈 11,12,13,14,15,16,17에서 관찰되는 RPE 이동, 이형성 및 다핵 형성을 포함한 RPE 퇴행성 변화를 나타냅니다. 이것은 유사한 메커니즘이 생쥐와 인간에서 이러한 RPE 병리의 발달의 기초가 될 수 있음을 시사합니다. 그러나 마우스 연구의 번역 가능성을 인간 AMD로 제한하는 주요 차이점이 있습니다. 첫째, 마우스는 AMD에서 우선적으로 영향을 받는 시력에 필요한 인간 망막의 해부학적으로 구별되는 영역인 황반을 가지고 있지 않습니다. 둘째, 생쥐의 RPE 희석 및 공포화와 같은 일부 RPE 병리는 일반적으로 AMD 기증자의 눈에서 나타나지 않는다18. 셋째, 생쥐는 AMD 병리의 특징인 드루젠(drusen)을 발달시키지 않는다19. 드루젠은 RPE 기저층과 Bruch 막(BrM)의 내부 콜라겐 층 사이에 형성되는 기저막 단백질이 거의 없는 지질 및 단백질 함유 침전물입니다19. Drusen은 생쥐의 일반적인 하위 RPE 침전물인 BLamD와 구성과 해부학적 위치 모두에서 다릅니다. BLamD는 BrM의 RPE 기저층과 RPE20의 기저 접힘 사이에 형성되는 연령 및 스트레스 의존적 세포외 기질 풍부 이상입니다. 흥미롭게도, BLamD는 생쥐와 인간 모두에서 유사한 단백질 조성과 외관을 가지고 있다 6,10,21. 최근 연구에 따르면 BLamD는 AMD의 후기 단계로의 진행에 영향을 미침으로써 AMD의 병리학에서 작용할 수 있습니다18,22; 따라서 이러한 침전물은 마우스 망막에서 병든 RPE를 나타낼 수 있습니다. 이러한 이점과 한계에 대한 지식은 마우스 연구의 결과를 AMD로 번역하는 데 관심이 있는 연구자에게 매우 중요합니다.
이 프로토콜에서는 RPE 병리를 시각화하기 위해 빛, 투과 전자 및 컨포칼 현미경에 대해 눈을 준비하는 방법에 대해 논의합니다. 또한 통계적 테스트를 위해 편향되지 않은 방식으로 RPE 병리를 정량화하는 방법을 설명합니다. 개념 증명으로 우리는 RPE 표현형 프로토콜을 사용하여 막횡단 단백질 135-(Tmem135) 과발현 마우스와 노화된 야생형(WT) C57BL/6J 마우스에서 관찰된 구조적 RPE 병리를 조사합니다. 요약하면, 현재 사용 가능한 표준 프로토콜이 없기 때문에 AMD 마우스 모델에서 RPE를 특성화하기 위한 표현형 방법론을 설명하는 것을 목표로 합니다. AMD 마우스 모델에서도 영향을 받는 광수용체 또는 맥락막의 병리를 검사하고 정량화하는 데 관심이 있는 연구원은 이 프로토콜이 연구에 유용하지 않을 수 있습니다.
Protocol
Representative Results
Discussion
이 기사에서는 마우스 모델의 구조적 RPE 병리를 평가하기 위한 표현형 프로토콜을 소개했습니다. 우리는 빛, 투과 전자 및 컨포칼 현미경을 포함한 다양한 이미징 기술을 위해 눈을 처리하는 데 필요한 단계와 이러한 이미징 방법을 통해 관찰되는 일반적인 병리의 정량화에 대해 설명했습니다. 우리는 Tmem135 TG 및 24개월 된 WT 마우스를 검사하여 RPE 표현형 프로토콜의 효과를 입증했?…
Divulgaciones
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
저자는 광학 현미경 검사를 위해 조직을 준비한 Satoshi Kinoshita와 University of Wisconsin(UW) Translational Research Initiatives in Pathology laboratory(TRIP)에 감사드립니다. 이 핵심은 UW 병리학 및 진단검사의학과, 위스콘신 대학교 카본 암 센터(P30 CA014520) 및 NIH 국장실(S10OD023526)의 지원을 받습니다. 컨포칼 현미경은 UW Department of Biochemistry Endowment의 지원으로 설립된 UW Biochemistry Optical Core에서 수행되었습니다. 이 작업은 또한 국립 안과 연구소 (R01EY022086 to A. Ikeda; R01EY031748에서 C. Bowes Rickman에게; P30EY016665 UW의 안과 및 시각 과학과에; P30EY005722 듀크 아이 센터로; NIH T32EY027721에서 M. Landowski에게; F32EY032766 to M. Landowski), Timothy William Trout 회장직 (A. Ikeda), FFB Free Family AMD Award (C. Bowes Rickman); 실명 예방 연구(Duke Eye Center)의 무제한 보조금.
Materials
| 0.1 M Cacodylate Buffer pH7.2 | PolyScientiifc R&D Company | S1619 | |
| 100 Capacity Slide Box | Two are needed for this protocol (one for H&E-stained slides and one for RPE flat mounts.) | ||
| 100% Ethanol | MDS Warehouse | 2292-CASE | Can be used to make diluted ethanol solutions in this protocol. |
| 1-Way Stopcock, 2 Female Luer Locks | Qosina | 11069 | |
| 1x Phosphate Buffer Solution (PBS) | Premade 1x PBS can be used in this protocol. | ||
| 2.0 mL microtubes | Genesee Scientific | 24-283-LR | |
| 24 Cavity Embedding Capsule Substitute Mold | Electron Microscopy Sciences | 70165 | |
| 24 inch PVC Tubing with Luer Ends | Fisher Scientific | NC1376778 | |
| 400 Mesh Gilder Thin Bar Square Mesh Grids | Electron Microscopy Sciences | T400-Cu | |
| 95% Ethanol | MDS Warehouse | 2293-CASE | |
| Absorbent Underpads with Waterproof Moisture Barrier (23 inches by 24 inches) | VWR | 56616-031 | |
| Adjustable 237 ml Spray Bottle | VWR | 23609-182 | |
| Alexa Fluor488 Conjugated Donkey anti-Rabbit IgG | Thermo Fisher Scientific | A-21206 | |
| Aluminum Foil | |||
| BD Precision glide 19 Gauge Syringe Needle | Sigma-Aldrich | Z192546 | |
| Bracken Forceps; Curved; Fine Cross Serrations; 4" Length, 1 mm Tip Width | Roboz Surgical Instrument | RS-5211 | Known as curved forceps in this protocol. |
| Camel Hair Brush | Electron Microscopy Sciences | 65575-02 | |
| Carbon Dioxide Euthanasia Chamber | |||
| Carbon Dioxide Flow Meter | |||
| Carbon Dioxide Tank | |||
| Castaloy Prong Extension Clamps | Fisher Scientific | 05-769-7Q | |
| Cast-Iron L-shaped Base Support Stand | Fisher Scientific | 11-474-207 | |
| Cell Prolifer Program | Available to download: https://cellprofiler.org/releases | ||
| Clear Nail Polish | Electron Microscopy Sciences | 72180 | |
| Colorfrost Microscope Slides Lavender | VWR | 10118-956 | |
| Computer | |||
| DAPI | Sigma-Aldrich | D9542-5MG | |
| Distilled H20 | Water from Milli-Q Purification System was used in this protocol. | ||
| Dumont Thin Tip Tweezers; Pattern #55 | Roboz Surgical Instrument | RS-4984 | Known as fine-tipped forceps in this protocol, and 3 are needed for this protocol (two for dissections and one for electron microscope processing). |
| Electron Microscopy Grid Holder | Electron Microscopy Sciences | 71147-01 | |
| EPON 815 Resin | Electron Microscopy Sciences | 14910 | |
| Epredia Mark-It Tissue Marking Yellow Dye | Fisher Scientific | 22050460 | Please follow manufacturer's protocol when using this tissue marking dye. |
| Epredia Mounting Media | Fisher Scientific | 22-110-610 | Use for mounting H&E slides. |
| Fiber-Lite Mi-150 Illuminator Series,150 w Halogen Light Source | Dolan-Jenner Industries | Mi-150 | Light source for dissecting microscope. |
| Fiji ImageJ Program | Available to download: https://imagej.net/downloads | ||
| Flexaframe Castaloy Hook Connector | Thermo Scientific | 14-666-18Q | |
| Fume hood | |||
| Glutaraldehyde 2.5% in Phosphate Buffer, pH 7.4, 32% | Electron Microscopy Sciences | 16537-05 | |
| JEM-1400 Transmission Electron Microscope (JEOL) with an ORIUS (1000) CCD Camera | |||
| Laboratory Benchtop Shaker | Two are needed for these experiments. One should be at room temperature while the other should be in a 4 degree Celsius cold room. | ||
| Laser Cryo Tag Labels | Electron Microscopy Sciences | 77564-05 | |
| Lead Citrate | Electron Microscopy Sciences | 17800 | |
| Leica EM UC7Ultramicrotome | |||
| Leica Reichert Ultracut S Microtome | |||
| LifterSlips | Thermo Fisher Scientific | 22X22I24788001LS | Use these coverslips for the RPE flat mounts as they have raised edges and accommodate the thickness of the RPE. |
| Mayer's Hematoxylin | VWR | 100504-406 | |
| McPherson-Vannas Micro Dissecting Spring Scissors | Roboz Surgical Instrument | RS-5600 | Known as micro-dissecting scissors in protocol. |
| Methanol | Fisher Scientific | A412-4 | |
| Mice | Any AMD mouse model and its respective controls can work for this protocol. | ||
| Micro Dissecting Scissors; Standard Version; Curved; Sharp Points; 24 mm Blade Length; 4.5" Overall Length | Roboz Surgical Instrument | RS-5913 | Known as curved scissors in this protocol. |
| Microsoft Excel | |||
| Microtube racks | |||
| Nikon A1RS Confocal Microscope | |||
| Normal Donkey Serum | SouthernBiotech | 0030-01 | |
| Number 11 Sterile Disposable Scalpel Blades | VWR | 21909-380 | |
| Osmium Tetroxide | Electron Microscopy Sciences | 19150 | |
| Paraformaldehyde, 32% | Electron Microscopy Sciences | 15714-S | |
| Pencil | |||
| Petri Dish | VWR | 21909-380 | |
| Pipette Tips | |||
| Pipettes | |||
| Polyclonal Anti-ZO-1 Antibody | Thermo Fisher Scientific | 402200 | |
| Propylene Oxide | Electron Microscopy Sciences | 20412 | |
| Razor Blade | VWR | 10040-386 | |
| Shallow Tray for Mouse Perfusions | |||
| Shandon Eosin Y Alcoholic | VWR | 89370-828 | |
| Sharpie Ultra Fine Tip Black Permanent Marker | Staples | 642736 | |
| Slide Rack for Staining | Grainger | 49WF31 | |
| Squared Cover Glass Slips | Fisher Scientific | 12-541B | |
| Staining Dish with Cover | Grainger | 49WF30 | Need 15 for H&E staining procedure. |
| Target All-Plastic Disposable Luer-Slip 50 mL Syringe | Thermo Scientific | S7510-50 | Use only the syringe barrel. |
| Timer | Fisher | 1464917 | |
| Uranyl Acetate | Electron Microscopy Sciences | 22400 | |
| Vacuum Oven | |||
| Vectashield Mounting Medium | Vector Laboratories | H-1000 | Use for mounting RPE flat mounts. |
| Xylene | Fisher Scientific | 22050283 | |
| Zeiss Axio Imager 2 Light Microscope | This microscope has the capacity to generate stitched 20x images. If a light microscope does not have this capacity, then take images of the entire retina that are slightly overlapping each other. Use Adobe Photoshop to stitch these images together. Please refer to the manuals of the Adobe Photoshop program for image stitching. | ||
| Zeiss Stemi 2000 Dissecting Microscope | Electron Microscopy Sciences | 65575-02 |
Referencias
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