Génération d’un modèle reproductible d’activation immunitaire maternelle en milieu de gestation à l’aide de Poly(I:C) pour étudier la susceptibilité et la résilience de la progéniture

Les données épidémiologiques établissent un lien entre l’infection maternelle et un risque accru de troubles psychiatriques et de troubles du spectre autistique (TSA)1,2,3,4,5,6,7. Le modèle murin MIA a été développé pour tester la causalité et le rôle mécaniste de l’IMA dans l’étiologie de ces troubles, ainsi que pour identifier des biomarqueurs moléculaires et développer des outils diagnostiques et thérapeutiques ^4,6. Malgré l’utilité de ce modèle et sa popularité croissante, il existe une variabilité considérable dans les protocoles d’induction de l’AIM dans le domaine, ce qui rend difficile la comparaison des résultats entre les études et la répétition des résultats ^8,9. En outre, la plupart des itérations du modèle n’étudient pas deux aspects translationnels importants de l’AIM : (i) de nombreux descendants sont résilients à l’AIM, et (ii) les descendants sensibles peuvent présenter des combinaisons distinctes de phénotypes⁸.

Pour générer un modèle d’AIM reproductible, les chercheurs doivent rapporter au moins une mesure quantitative de l’ampleur de l’AIM induite chez les mères. Pour induire l’AMI pendant la gestation, notre laboratoire effectue des injections intrapéritonéales (i.p.) du polyinositique viral double brin d’ARN mimétique : l’acide polycytidilique [poly(I:C)]. Le poly(I:C) induit une cascade immunitaire semblable aux virus de la grippe lorsqu’il est reconnu par le récepteur de type Toll 3 (TLR3)¹⁰. En conséquence, poly(I:C) active la réponse de phase aiguë qui entraîne une élévation rapide des cytokines pro-inflammatoires 8,11,12. Des études antérieures ont démontré que l’élévation des cytokines pro-inflammatoires, y compris l’interleukine-6 (IL-6), est nécessaire pour produire des anomalies comportementales et une neuropathologie chez la progéniture à la suite de MIA^11,12,13. Ainsi, le taux d’IL-6 dans le sérum maternel recueilli pendant son pic à 2,5 heures après l’injection de poly(I:C) est une mesure quantitative convaincante de l’AIM qui peut être utilisée pour comparer les résultats entre les laboratoires dans le domaine.

Afin de générer un modèle MIA qui aborde les éléments translationnellement essentiels de la résilience et de la susceptibilité avec un seul protocole d’induction ^8,14, les chercheurs peuvent combiner des approches d’induction typiques avec la caractérisation de l’immunoréactivité de base (BIR) de la mère avant la grossesse⁸. Récemment, on a découvert que les souris C57BL/6 femelles vierges présentent un large éventail de réponses IL-6 à une faible dose d’exposition au poly(I:C) avant la grossesse⁸. Ce n’est qu’un sous-ensemble de ces femelles qui produisent une progéniture sensible, et seulement à certaines amplitudes d’activation immunitaire dictées par la combinaison du BIR et de^{la dose 8} de poly(I:C). MIA induit des phénotypes dans un motif en U inversé; La progéniture présente les plus grandes aberrations comportementales et moléculaires lorsque les mères sont modérément immunoréactives et que l’ampleur de l’inflammation maternelle atteint, mais ne dépasse pas, une plage critique⁸. Ici, une méthode détaillée sur la façon de créer de manière fiable une progéniture résiliente et sensible avec des phénotypes comportementaux divergents à la suite d’une injection de poly(I: C) en milieu de gestation est fournie.