यहां, हम एक ablate मौजूद है और संप्रदाय भावी अध्ययन व्यवहार्यता, सुरक्षा, और intraoperative उच्च तीव्रता की सटीकता का मूल्यांकन करने के लिए जिगर मेटास्टेसिस के लिए hepatectomy के दौर से गुजर रोगियों में अल्ट्रासाउंड पृथक केंद्रित ।
आज, कोलोरेक्टल लीवर मेटास्टेसिस के साथ रोगियों में केवल संभावित उपचारात्मक विकल्प सर्जरी है । हालांकि, जिगर लकीर रोगियों के कम से 20% में संभव है । सर्जरी व्यापक रूप से रेडियोफ्रीक्वेंसी, cryotherapy, या माइक्रोवेव के सहयोग से किया गया है एक उपचारात्मक इरादे के साथ प्रदर्शन के उपचार की संख्या का विस्तार । फिर भी, कई सीमाएं जब इन तकनीकों का उपयोग कर प्रलेखित किया गया है (यानी, पैरेन्काइमा का एक दर्दनाक पंचर, घावों की एक सीमित आकार, और एक वास्तविक समय में उपचार की निगरानी अक्षमता) । उच्च तीव्रता केंद्रित अल्ट्रासाउंड (HIFU) तकनीक चीरा या विकिरण के बिना जैविक ऊतकों की सटीक ablations प्राप्त कर सकते हैं । वर्तमान HIFU उपकरणों जिगर के लिए सीमित पहुंच के साथ एक extracorporeal दृष्टिकोण पर आधारित हैं । हम intraoperative उपयोग के लिए बनाया गया एक HIFU डिवाइस विकसित किया है । एक toroidal transducer के उपयोग में सक्षम बनाता है एक पृथक दर (10 सेमी3· min-1) किसी भी अन्य उपचार की तुलना में अधिक है और छिड़काव से स्वतंत्र है.
व्यवहार्यता, सुरक्षा, और intraoperative HIFU पृथक की सटीकता एक ablate और संप्रदाय भावी अध्ययन के दौरान मूल्यांकन किया गया । यह नैदानिक चरण मैं और आईआईए अध्ययन जिगर मेटास्टेसिस के लिए hepatectomy के दौर से गुजर रोगियों में प्रदर्शन किया गया था । HIFU उपचार के लिए निर्धारित स्वस्थ ऊतक पर किया गया था लकीर । जिगर मेटास्टेसिस मापने से कम 20 मिमी चरण IIb (वर्तमान में चल रहे) के दौरान लक्षित किया जाएगा । इस सेट अप HIFU पृथक के वास्तविक समय मूल्यांकन की अनुमति देता है, जबकि किसी भी प्रतिकूल इस नई तकनीक से संबंधित प्रभाव से भाग लेने के रोगियों की रक्षा ।
पंद्रह रोगियों को चरण में शामिल किया गया I – आईआईए और 30 HIFU ablations सुरक्षित रूप से ४० s के भीतर बनाया गया था और 1 की एक परिशुद्धता के साथ – 2 मिमी. HIFU ablations के औसत आयाम २७.५ x २१.० मिमी2, लगभग ७.५ सेमी3की एक मात्रा के लिए इसी थे । चल रहे चरण IIb का उद्देश्य 5 मिमी मार्जिन के साथ व्यास में 20 मिमी से भी कम के ablate मेटास्टेसिस है ।
कोलोरेक्टल लिवर मेटास्टेसिस (CLMs) एक प्रमुख सार्वजनिक स्वास्थ्य मुद्दे का प्रतिनिधित्व करते हैं । जब लकीर और/CLM के पृथक प्राप्त किया जा सकता है, एक इलाज संभव है, और पांच साल ५१% तक की जीवित रहने की दर1रिपोर्ट किया गया है । सर्जरी में प्रगति के बावजूद (जटिल शल्य चिकित्सा तकनीक)2 और घटाने कीमोथेरेपी3के साथ प्राप्त की है, केवल रोगियों की एक अल्पसंख्यक शल्य चिकित्सा के लिए पात्र हैं (20% से कम). जब मेटास्टेसिस जिगर तक ही सीमित हैं, सर्जरी के आकार और/या मेटास्टेसिस के स्थान, उनकी संख्या, या क्योंकि आवश्यक लकीर कार्यात्मक जिगर4की एक अपर्याप्त मात्रा छोड़ देंगे द्वारा precluded है ।
रेडियोफ्रीक्वेंसी पृथक (RFA) और माइक्रोवेव पृथक (MWA) व्यापक रूप से सर्जरी के सहयोग से किया गया है एक उपचारात्मक इरादे के साथ इलाज रोगियों की संख्या में वृद्धि । हालांकि, इन तकनीकों की जांच की intraparenchymal परिचय की आवश्यकता है । इसके अलावा, इन तकनीकों को रक्त के प्रवाह के गर्मी सिंक प्रभाव के कारण अपर्याप्त हैं, और वास्तविक समय की निगरानी इन तकनीकों के साथ संभव नहीं है ।
मेडिकल अल्ट्रासाउंड मुख्य रूप से एक नैदानिक इमेजिंग तकनीक के रूप में जाना जाता है । हालांकि, अल्ट्रासाउंड के लिए जानबूझकर ऊतक क्षति पैदा करने के लिए एक साधन के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है । HIFU बीम की ऊर्जा एक मानक नैदानिक अल्ट्रासाउंड बीम की तुलना में अधिक से अधिक परिमाण के कई आदेश है । उच्च ऊर्जा का स्तर एक HIFU बीम में किया जाता है और एक छोटी मात्रा के लिए परिशुद्धता के साथ ऊतकों में गहरी किरण ध्यान केंद्रित करके आगे बढ़ाया, जबकि आसपास के ऊतकों बख्शते । फोकल प्वाइंट पर ऊतक तापमान जल्दी से उगता है 70-90 ° c, coagulative परिगलन5द्वारा एक अपरिवर्तनीय विनाश में जिसके परिणामस्वरूप । HIFU नैदानिक अनुप्रयोगों की एक विस्तृत श्रृंखला में प्रभावी साबित किया गया है, विशेष रूप से प्रोस्टेट कैंसर6,7. HIFU का उपयोग कर वर्तमान चिकित्सा उपकरणों एक extracorporeal दृष्टिकोण पर आधारित हैं, और एकल पृथक प्राप्त छोटे और ellipsoidal है । हर एक घावों के आयाम transducer विशेषताओं के अनुसार बदलती हैं, लेकिन आम तौर पर कर रहे हैं 1 – 3 मिमी (अनुप्रस्थ) और 8 – 15 मिमी (बीम अक्ष के साथ)8. ट्यूमर के इलाज के लिए, घावों के सैकड़ों लक्ष्य ट्यूमर और आसपास के सामान्य ऊतक मार्जिन के कुछ ablate करने के लिए पक्ष द्वारा व्यवस्थित पक्ष रखा जाना चाहिए. पक्ष द्वारा छोटे घावों की नियुक्ति परिशुद्धता कि अंगों और लंबे समय से स्थाई उपचार में परिणाम (1 के क्रम में-2 एच) में ले जाने में सुनिश्चित करने के लिए मुश्किल है की आवश्यकता है । जबकि कई प्रकाशनों CLM9,10,11,12,13के उपचार के लिए MWA और RFA के बारे में सूचित किया है, कुछ अध्ययनों CLM 14 के लिए HIFU के बारे में प्रकाशित किया गया है ,15. HIFU उपचार MWA या RFA की तुलना में जब कई संभावित लाभ प्रस्तुत करता है इस प्रकार है: पैरेन्काइमा को छिन्न-भिन्न करने की कोई आवश्यकता नहीं है, उपचार छिड़काव8से स्वतंत्र है, और वास्तविक समय निगरानी संभव है । जिगर की Extracorporeal उपचार मुश्किल है क्योंकि ध्यान केंद्रित प्रभाव जिगर की श्वसन गति और ribcage की उपस्थिति है, जो अल्ट्रासाउंड तरंगों के प्रसार को रोक सकता है द्वारा बदल दिया है ।
के रूप में फोकल विनाश अक्सर CLM के साथ रोगियों के प्रबंधन में खुले जिगर की सर्जरी के साथ जुड़ा हुआ है, हम एक नया और शक्तिशाली HIFU डिजाइन करने का उद्देश्य । इस तरह के एक उपकरण के लिए समय की एक छोटी राशि में बड़े ablations प्रदर्शन करने में सक्षम हो जाएगा । इस प्रकार, हम एक नई तकनीक विकसित toroidal ट्रांसड्यूसर पर आधारित16 में परिणामों को बढ़ावा देने के साथ प्रारंभिक इन विट्रो और नैदानिक काम17,18,19। हम पहले एक सुअर का मॉडल है कि इस HIFU डिवाइस ४० एस20में reproducible ablations बना सकते में प्रदर्शन किया । इन ablations की औसत मात्रा 7 सेमी3, 20 मिमी के एक औसत व्यास और 25 मिमी की एक औसत लंबी धुरी के लिए इसी था । इन ablations एक ही चरण के साथ एक उत्सर्जक सक्रिय और ७० डब्ल्यू (मुक्त क्षेत्र ध्वनिक शक्ति) के ४० एस18के लिए एक ध्वनिक शक्ति लागू करने के द्वारा बनाई गई । इन परिणामों की पुष्टि करने के लिए, इस HIFU डिवाइस CLM के लिए hepatectomy के दौर से गुजर रोगियों में एक नियंत्रित परीक्षण में इस्तेमाल किया गया था । अध्ययन का उद्देश्य सुरक्षा और प्रक्रिया की व्यवहार्यता का आकलन करने के लिए किया गया था । प्रभावकारिता और प्रक्रिया की सटीकता के बारे में डेटा भी एकत्र किए गए । इस HIFU डिवाइस सर्जरी के लकीर भाग की जगह के लिए विकसित नहीं किया गया था । दीर्घकालिक उद्देश्य सर्जनों के लिए एक पूरक उपकरण प्रदान करने के लिए अन्यथा unresectable रोगियों के इलाज के द्वारा एक उपचारात्मक इरादे के साथ इलाज रोगियों की संख्या का विस्तार करने के लिए है, HIFU का उपयोग कर.
अध्ययन प्रतिभागियों को अपनी भागीदारी से कोई व्यक्तिगत लाभ की उंमीद नहीं कर सकता है, और प्राथमिकता के लिए मौका है, जो एक ablate-और-कीट अध्ययन डिजाइन किया गया था की किसी भी हानि से बचने के लिए गया था । शल्य प्रक्रिया के लिए एक समान होना था रोगियों अगर अध्ययन में शामिल नहीं आया होगा । मनुष्य में HIFU डिवाइस के इस पहले प्रयोग के लिए, ablations जिगर के हिस्से पर बनाया गया था लकीर के लिए अनुसूचित, किसी भी प्रतिकूल इस नई डिवाइस के उपयोग से संबंधित प्रभाव से भाग लेने के रोगियों की रक्षा के लिए ।
अध्ययन डिजाइन:
प्रोटोकॉल एक भावी, एकल केंद्र चरण मैं/द्वितीय तीन अलग चरणों (मैं, आईआईए, और IIb) में विशिष्ट उद्देश्यों का मूल्यांकन करने के लिए डिजाइन अध्ययन किया गया । चरणों में मैं और आईआईए, HIFU उपचार जिगर के भागों में प्रदर्शन किया था लकीर के लिए योजना बनाई है, लेकिन मेटास्टेसिस से एक दूरी पर । फेज IIb के दौरान लिवर मेटास्टेसिस को निशाना बनाया गया । चरण IIb के डेटा प्रोटोकॉल के इस भाग के रूप में प्रस्तुत नहीं कर रहे है अभी भी चल रहा है ।
चरण के प्राथमिक उद्देश्यों मैं सुरक्षा, व्यवहार्यता का मूल्यांकन करने के लिए, और CLM के साथ रोगियों के लिए HIFU पृथक के सहनशीलता थे । सुरक्षा और व्यवहार्यता अपूतित स्थितियों में HIFU डिवाइस का उपयोग करने की क्षमता द्वारा मूल्यांकन किया गया । जिगर से सटे अंगों को घायल किए बिना दो HIFU ablations प्रदर्शन करने की क्षमता का भी आकलन किया गया । सभी रोगियों में, एक HIFU घाव सतही था और एक फोकल जोन के साथ बनाया गया था जो कि 1 सेमी गहरा था । महत्वपूर्ण लक्षण के दौरान निगरानी की गई और 5 मिनट के लिए HIFU ablations के बाद क्रम में प्रक्रिया के सहनशीलता का आकलन करने के लिए ।
माध्यमिक उद्देश्यों के लिए अल्ट्रासाउंड छवियों की विश्वसनीयता और डिवाइस के उपयोग की आसानी का निर्धारण किया गया । अल्ट्रासाउंड छवियों की विश्वसनीयता इमेजिंग जांच HIFU डिवाइस के साथ एकीकृत करने के लिए कल्पना और क्षेत्र को लक्षित करने के लिए इलाज का उपयोग करके मूल्यांकन किया गया था । उपयोग की आसानी HIFU डिवाइस ऐसी है कि ablations पूरे जिगर के कम से ८०% में प्रदर्शन किया जा सकता है जगह की क्षमता द्वारा मूल्यांकन किया गया था । पूरे HIFU प्रक्रिया से कम 30 मिनट में प्रदर्शन किया जाना है ।
यह दो चरण चरण है ली अनुक्रमिक मानदंड21के बाद डिजाइन किया गया था, एक अस्वीकार्य वैश्विक विफलता दर के मामले में नामांकन के एक प्रारंभिक समाप्ति की अनुमति । असफलता की परिभाषा एक अवधि से अधिक था 30 HIFU प्रक्रिया प्रदर्शन करने के लिए मिनट, फोकल जोन जगह करने के लिए अक्षमता Glisson के कैप्सूल से कम 1 सेमी, asepsis विफलता डिवाइस का उपयोग करते समय, सन्निकट अंगों में HIFU घावों, महत्वपूर्ण लक्षण में परिवर्तन करने के लिए बेहतर आधारभूत से 10% । नामांकन में यदि एक असफलता को कम 2/2 रोगियों (पहला कदम) और 3/6 रोगियों (दूसरा कदम) में मनाया गया था बंद करने के लिए माना जाता था ।
चरण आईआईए में, एक प्रमुख संरचनात्मक संरचना का व्यास के साथ एक धातु मार्कर द्वारा नकल उतारा गया था 5 मिमी, जिगर पैरेन्काइमा में प्रत्यारोपित. चरण आईआईए का प्राथमिक उद्देश्य HIFU डिवाइस की सटीकता का आकलन करना था । चरण 1 में, सुरक्षा मार्जिन के साथ धातु मार्कर को लक्षित करने की क्षमता का आकलन किया गया था । चरण 2 में, धातु मार्कर से एक पूर्व निर्धारित दूरी पर जिगर ablate करने की क्षमता का आकलन किया गया था । धातु मार्कर और निकटतम पृथक सीमा के बीच आदर्श दूरी ७.५ mm पर तय किया गया था, 1 के एक सहन सीमा के साथ-15 मिमी । द्वितीयक उद्देश्य सन्निकट अंगों पर चोट के बिना जिगर में HIFU घावों का निर्माण करके प्रक्रिया की सुरक्षा का आकलन करने के लिए किया गया था । छवि HIFU ablations एकीकृत अल्ट्रासाउंड इमेजिंग जांच का उपयोग करने के लिए व्यवहार्यता चरण I के साथ एक आम माध्यमिक समापन बिंदु था । फेज आईआईए के दोनों स्टेप्स में तीन से छह मरीज शामिल किए गए थे । 3 में द्विपद संभावनाओं और 6 रोगियों का इस्तेमाल किया गया । यदि एक विफलता कम से ५४% और रोगियों के ३२% में हुई, क्रमशः, वहां है कि असफलता देख के ९०% संभावना थी ।
इस अध्ययन का उद्देश्य व्यवहार्यता, सुरक्षा, और एक नया intraoperative HIFU डिवाइस की प्रभावकारिता की पुष्टि करने के लिए किया गया था । के रूप में यह मानव में अपने पहले प्रयोग किया गया था, एक ablate-और-संप्रदाय अध्ययन के लिए डिवाइस की क्षमता को सत्यापित करने के लिए तैयार किया गया था पूरा पृथक और सटीक लक्ष्यीकरण रोगियों के लिए संभावित उपचारात्मक चिकित्सा का मौका समझौता किए बिना बनाने के लिए । कुल में, 30 HIFU ablations सुरक्षित रूप से 15 रोगियों में बनाए गए थे, प्रत्येक के भीतर ४० s । HIFU ablations के औसत आयाम २७.५ x २१.० मिमी2थे । पड़ोसी अंगों में कोई द्वितीयक घाव नहीं था । महत्वपूर्ण बात, HIFU ablations के आकार प्रमुख रक्त वाहिकाओं द्वारा परिवर्तित नहीं किया गया था (व्यास में 5 मिमी तक). यह विशेष महत्व का है क्योंकि यह सूचित किया गया है कि रक्त का प्रवाह पृथक आकार को सीमित करके थर्मल पृथक में एक निर्णायक भूमिका निभाता है और पृथक आकार23फेरबदल । इस intraoperative HIFU डिवाइस का एक अंय महत्वपूर्ण लाभ जब ablations रेडियोफ्रीक्वेंसी या माइक्रोवेव का उपयोग कर प्रदर्शन की तुलना में है कि वहां कोई जिगर पैरेन्काइमा में एक जांच डालने की जरूरत है ।
एक HIFU intraoperative उपयोग करने के लिए समर्पित उपकरण विकसित करने का विकल्प आंकलोजिकल आवश्यकताओं और तकनीकी चुनौतियों है कि HIFU प्रौद्योगिकी के unmet में रहने के द्वारा समर्थित किया गया था । Extracorporeal HIFU उपचार के लिए नैदानिक संभव साबित हो गया है । हालांकि, जिगर की मात्रा एक extracorporeal HIFU उपचार के लिए सुलभ के बारे में 30% है जब तक कि एक आंशिक रिब लकीर24प्रदर्शन किया है । इसके अलावा, जिगर ट्यूमर के इलाज के लिए HIFU extracorporeally का उपयोग करते समय, त्वचा जलता है और गैस्ट्रिक घावों25,26बनाया जा सकता है । इन संभावित महत्वपूर्ण जटिलताओं से बचने के लिए intraoperative दृष्टिकोण का चयन किया गया । इससे भी महत्वपूर्ण बात, intraoperative ablations व्यापक रूप से CLM के प्रबंधन में कार्यरत हैं, चाहे वे सर्जरी के साथ जुड़े रहे है या नहीं । इमेजिंग में सुधार के बावजूद, नए जिगर मेटास्टेसिस रोगियों के लगभग 15% में पाए जाते हैं22, और इस तरह के पेरिटोनियल कार्सिनोमामयता के रूप में नए निष्कर्षों, जिगर के लिए आवश्यक चिकित्सा की जरूरत बाधा कर सकते हैं. intraoperative HIFU डिवाइस के मनुष्यों में इस पहली प्रयोग के लिए, ablations मेटास्टेसिस के करीब और केवल लकीर के लिए योजना बनाई क्षेत्रों में बनाए गए थे । यह पहला कदम सटीकता और इस नए HIFU डिवाइस की सुरक्षा के लिए अपनी दिनचर्या का उपयोग CLM इलाज पर विचार करने से पहले प्रदर्शन आवश्यक माना जाता था ।
HIFU जांच के आकार (व्यास में 10 सेमी) का उपयोग करने के अपने आसानी सीमा नहीं है क्योंकि यह इस तरह के रूप में जांच जगह संभव था कि यह पूरे जिगर के लगभग ९०% की लक्ष्यीकरण की अनुमति दी । यह भी एक सीमित midline laparotomy के माध्यम से संभव था । HIFU ablations आसानी से अल्ट्रासाउंड इमेजिंग द्वारा की पहचान की, उपचार, जो अंय पंचमी विभक्ति तकनीकों पर एक प्रमुख लाभ है की एक विश्वसनीय निगरानी की अनुमति दी गई । पृथक आयामों के बीच मामूली अंतर अल्ट्रासाउंड छवियों पर मापा और उन macroscopic परीक्षा पर मापा कठिनाई के कारण था बिल्कुल इमेजिंग विमान के साथ ताजा जिगर में कटौती ।
हालांकि इस अध्ययन जिगर पृथक के लिए HIFU के सैद्धांतिक लाभ की पुष्टि की (यानी, एक जांच और वास्तविक समय की निगरानी के एक intraparenchymal परिचय के लिए कोई ज़रूरत नहीं है, और स्वतंत्रता हीट सिंक प्रभाव से), intraoperative HIFU की प्रभावकारिता चाहिए लिवर मेटास्टेसिस पर प्रदर्शन किया जाए । जिगर मेटास्टेसिस लक्ष्य करने की क्षमता चरण IIb के दौरान की पुष्टि की है, तो अगले कदम intraoperative HIFU के साथ उपचारात्मक इरादे के साथ इलाज रोगियों के एक multicenter भावी पलटन डिजाइन करने के लिए किया जाएगा ।
The authors have nothing to disclose.
इस काम को आंशिक रूप से LYriCAN (इंका-DGOS-Inserm_12563) ने वित्तपोषित किया था. लेखक इस अध्ययन से संबंधित काम के लिए Antonin Poncet पुरस्कार के पुरस्कार के लिए क्लाउड बर्नार्ड विश्वविद्यालय ल्यों 1 स्वीकार करते हैं । लेखक कृतज्ञता शामिल मरीजों की भागीदारी को स्वीकार करते हैं, EDAP-, स्टीयरिंग समिति की भूमिका (Dominique एलियास, ओलिवर Rouviere, Alain Sezeur, Frédéric मार्च), जो इस पर निर्णय लेने के लिए जिंमेदारी से मिलकर एक अंतरिम विश्लेषण के बाद अध्ययन के निरंतरता, साथ ही रोग परीक्षा के लिए जीन Yves Scoazec ।
MFOCUS | N/A | The transducer has a toroidal geometry and is divided into eight radial ultrasound emitters of 4.16 cm2 each. The working frequency of the transducer is 3 MHz. Each of the eight emitters is divided into 32 individual transducers of equal surface (13 mm2). The radius of curvature of the transducer was 7 cm and the diameter was 7 cm. A curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz (Vermon, Tours, France) was placed in the center of the device and connected to an ultrasound imaging scanner. The imaging transducer is composed of 128 elements with a 63% bandwidth. The ultrasound imaging plane was aligned with the HIFU acoustic axis in order to position the region to be treated and visualize the ablation with the same device. Due to the geometrical characteristics of a torus, the ultrasound beams coming from each of the eight emitters intersect beyond the principal focal ring and form a secondary focal zone, which contributes to reinforce the homogeneity of the lesion at its center. The location of the focal zones could be changed by electronic focusing or by adjusting the quantity of liquid between the device and the tissue. | |
Curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz | Vermon | 6,5/R11,5/192 | |
Ultrasound imaging scanner BK HAWK | B-K Medical | 2102 EXL | |
Metallic marker | BIP GmbH | O-twist-marker | |
Image J Image analysis software | Wayne Rasband | ||
Sterile envelope | CIVCO | CIV-Flex Transducer Cover | |
Ultrasound coupling liquid | EDAP-TMS | Liv-kit |