זרימה רציפה כימיה: התגובה של Diphenyldiazomethane עם חומצה - Nitrobenzoic p
Summary
כימיה זרימה נושא איכות הסביבה, יתרונות כלכליים באמצעות מינוף ערבוב מפואר, מעבר חום ועלות תועלת. במסמך זה, אנו מספקים תוכנית כדי להעביר תהליכים כימיים אצווה מצב זרימה. התגובה של diphenyldiazomethane (DDM) עם p– nitrobenzoic חומצה, מתנהל ב אצווה, זרימה, נבחרה עבור הוכחת הרעיון.
Abstract
זרימה רציפה הטכנולוגיה כבר זיהתה. פלייבקים שלו סביבתי, כלכלי יתרונות סופריור למינוף ערבוב, מעבר חום וחיסכון בעלויות דרך האסטרטגיה “קנה את” בניגוד המסורתי “קנה את”. במסמך זה, אנו מדווחים על התגובה של diphenyldiazomethane עם p– nitrobenzoic חומצה במצבים האצווה וזרימה. כדי להעביר ביעילות את התגובה מאצווה למצב זרימה, זה חיוני כדי התנהגות הראשונה התגובה אצווה. כתוצאה מכך, התגובה של diphenyldiazomethane נחקר לראשונה אצווה כפונקציה של הטמפרטורה, זמן התגובה, וריכוז כדי להשיג מידע קינטי ולעבד פרמטרים. זכוכית זרימה הכור מתואר הקמה משלב שני סוגים של מודולים התגובה עם “ערבוב” מזערים “לינארי”. לבסוף, התגובה של diphenyldiazomethane עם p– nitrobenzoic חומצה נערכה בהצלחה לכור זרימה, עם עד 95% המרה של diphenyldiazomethane ב- 11 דקות. הוכחה קונספט התגובה שואפת לספק תובנה עבור המדענים לשקול את התחרותיות של זרימה הטכנולוגיה, הקיימות ואת צדדיות במחקר שלהם.
Introduction
כימיה ירוקה והנדסה יוצרים שינוי תרבות על הכיוון העתידי של תעשיית1,2,3,4. יש כבר מזוהה אינסטרומנטלי יתרונות סביבתיים וכלכליים מינוף ערבוב מפואר, מעבר חום, וחיסכון בעלויות דרך האסטרטגיה “קנה את” לעומת “קנה את” המסורתית5 בטכנולוגיית זרימה רציפה , 6 , 7 , 8 , 9 , 10.
למרות המשק לייצר מוצרים בעלי ערך גבוה כמו תעשיית התרופות יש זמן העדיף עיבוד אצווה, היתרונות של טכנולוגיית זרימת הפכו אטרקטיביים בשל הרכבה תחרות כלכלית והטבות הפקה מסחרית 11. לדוגמה, כאשר אולם שינוי קנה המידה אצווה מעבד, טייס סולם יחידות חייב להיות בנתה ומופעל לאמת חום מדויק ומנגנונים העברה המונית. זה בקושי בת קיימא, מפחית באופן משמעותי מחייו פטנטים סחירים של המוצר. לעומת זאת, עיבוד זרימה רציפה מאפשרת היתרונות של סולם החוצה, ומבטל את שלב הפיילוט-צמח וההנדסה הקשורים ייצור בקנה מידה-a משמעותי פיננסיים תמריץ. מעבר ההשפעה הכלכלית, טכנולוגיה רציפה מאפשרת גם אטומי ותהליכים אנרגיה יעילה. למשל, ערבוב משופרת משפר העברת מסה עבור מערכות biphasic, המוביל התשואות משופרת, אסטרטגיות שחזור זרז, ערכות מיחזור עוקבות. בנוסף, היכולת לשלוט במדויק את טמפרטורת התגובה מוביל שליטה מדויקת של התגובה קינטיקה והמוצר הפצה12. הפקד תהליך משופרת, איכות המוצר (מוצר סלקטיביות) ועל הפארמצבטית הן מאריכות הן לפרקליטים סביבתית וכלכלית.
זרימה כורים זמינים מסחרית עם מגוון רחב של גדלים ועיצובים. בנוסף, התאמה אישית של כורים לצרכים תהליך יכול בקלות להיות מושגת. במסמך זה, אנחנו מדווחים על הניסויים שנערכו כור זרימה רציפה זכוכית (איור 1). ההרכבה של מזערים (161 מ מ x 131 מ מ x 8 מ מ) עשוי זכוכית תואם עם מגוון רחב של כימיקלים, ממיסים והוא עמידים בפני קורוזיה בטווח רחב של טמפרטורות (–25 – 200 ° C), לחצים (עד 18 בר). את מזערים ובפיזור תוכננו עבור הזרקה רב, ביצועים גבוהים ערבוב זמן גמיש מגורים, מעבר חום מדויק. כל מזערים הינם מצוידים עם שתי שכבות fluidic (–25 – 200 ° C, עד 3 בר) להחלפת חום משני צדדיו של השכבה התגובה. שיעורי העברת חום הינם יחסי חום העברת שטח הפנים ביחס הפוך ל הנפח שלה. לכן, אלה מזערים להקל יחס השטח לבנפח האופטימלי עבור העברת החום משופרת. ישנם שני סוגים של מזערים (קרי מודולים): “ערבוב” ומודולים “לינארי” (איור 2). המודולים בצורת לב “ערבוב” נועדו לגרום מערבולת ולמקסם את ערבוב. לעומת זאת, המודולים ליניארי לספק זמן מגורים נוספים.
כמו הוכחת הרעיון, בחרנו את תגובת היטב תיאר diphenyldiazomethane עם חומצות קרבוקסילית13,14,15,16,17. ערכת התגובה מוצג באיור3. ההעברה הראשונית של הפרוטון מן חומצה קרבוקסילית כדי diphenyldiazomethane איטי והוא שלב קביעת קצב. השלב השני הוא מהירה, מניב את התגובה המוצר ואת החנקן. התגובה נחקר בתחילה כדי להשוות החומציות היחסית של חומצות אורגניות קרבוקסילית ב הממס האורגני (aprotic ו- protic). התגובה הוא מסדר ראשון ב- diphenyldiazomethane מסדר ראשון בחומצות קרבוקסילית.
השפעול, התגובה נערכה בנוכחותו של עודף גדול של חומצה קרבוקסילית (המקבילים טוחנת 10). כתוצאה מכך, שיעור היה מסדר ראשון פסאודו ביחס diphenyldiazomethane. קבוע קצב השני סדר ואז ניתן להשיג על-ידי חלוקת הקבוע קצב השפעול שהושג פסאודו הסדר הראשון על ידי הריכוז ההתחלתי של חומצה קרבוקסילית. בתחילה, התגובה של diphenyldiazomethane עם חומצה בנזואית (pKa = 4.2) נחקר. אצווה, התגובה הופיעה יחסית איטי, להגיע כ-90% המרה ב- 96 דקות. כמו בין קצב התגובה הוא ביחס ישר החומציות של חומצה קרבוקסילית, בחרנו כשותף התגובה של חומצה קרבוקסילית חומצי יותר, p– nitrobenzoic חומצה (pKa = 3.4) כדי לקצר את זמן התגובה. התגובה של חומצה – nitrobenzoic pעם diphenyldiazomethane באתנול נטול מים נחקר ובכך אצווה ו זרימה (איור 4). התוצאות הינם מסופקים בפירוט בסעיף הבא.
כאשר התגובה מתבצעת אתנול, שלושה מוצרים יכול להיווצר: (i) benzhydryl-4-nitrobenzoate, הנובעת התגובה של חומצה p– nitrobenzoic עם diphenylmethane קטיוני ביניים; (ii) סם אתיל benzhydryl המתקבל מתגובה של הממס, אתנול, עם קטיוני diphenylmethane; חנקן (iii). התפלגות המוצר לא נבדק כמו זה מתועד היטב בספרות; די לנו ממוקד תשומת הלב שלנו בהעברת טכנולוגיה התגובה אצווה זרימה רציפה13,14,15. השפעול להיעלמות diphenyldiazomethane היה פיקוח. התגובה ממשיך עם שינוי צבעים חיים, אשר יכול להיות שנצפו מבחינה חזותית על-ידי UV-Vis ספקטרוסקופיה. זה נובע מן העובדה כי diphenyldiazomethane היא תרכובת סגול חזק בעוד כל מוצרים אחרים מן התגובה השקופה. לכן, התגובה יכולה להיות מנוטרים באופן חזותי על בסיס איכותי ואחריו באופן כמותי UV ספקטרוסקופיה (קרי היעלמותו של הספיגה diazomethane diphenyl-525 ננומטר). במסמך זה, קודם מדווחים התגובה של חומצה – nitrobenzoic diphenyldiazomethane ו- pאתנול אצווה כפונקציה של הזמן. שנית, התגובה הייתה בהצלחה הועבר והוצאה לפועל לתוך הכור זרימה זכוכית. ההתקדמות של התגובה היה לקביעה על-ידי ניטור היעלמותו של diphenyldiazomethane באמצעות UV-ספקטרוסקופיה (במצבים האצווה וזרימה).
Protocol
Representative Results
Discussion
כימיה זרימה צברה הרבה תשומת לב לאחרונה עם ממוצע של-1,500 פרסומים בנושא מדי שנה באזורים מחקר של כימיה (29%), הנדסה (25%). תהליכים מוצלחים רבים נערכו בזרימה. במקרים רבים, זרימה כימיה הודגם להפגין ביצועים מעולה כדי אצווה עבור יישומים רבים כגון ההכנות של30,החומרים הפעילים הם<sup class="xre…
Divulgaciones
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
ברצוננו להודות קורנינג על המתנה של הכור זרימה זכוכית.
Materials
| Thermometer | HB-USA/ Enviro-safe | Any other instrument scientific company provider works | |
| Benzophenone hydrazone | Sigma-Aldrich | Store at 2-8 °C, 96% purity | |
| Activated MnO2 | Fluka | ≥ 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dibasic KH2PO4 | Sigma-Aldrich | Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dichloromethane (DCM) | Alfa Aesar | ≥ 99.7% purity, argon packed | |
| Rotovap | Büchi | accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap | |
| Bump trap | Chemglass | Any other instrument scientific company provider works | |
| Neutral Silica Gel (50-200 mM) | Acros Organic/ Sorbent Technology | Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Inert Argon Gas | Airgas | Always ensure proper regulator is in place before using | |
| Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter | Sigma-Aldrich | Any other instrument scientific company provider works | |
| Aluminum Foil | Reynolds Wrap | Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM | |
| Para-NO2 benzoic acid | Sigma-Aldrich | Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Pure ethyl alcohol (200 proof) | Sigma-Aldrich | ≥ 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable | |
| Toluene | Sigma-Aldrich | ≥ 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable | |
| Ortho-xylene | Sigma-Aldrich | 99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS | |
| Diphenyl diazo methane | Produced in-house | Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Corning reactor | Corning Proprietary | Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A | |
| Stop watch | Traceable Calibration Control Company | Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works | |
| Analytical balance | Denver Instruments | Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities | |
| Dram vials | VWR | 2 dram, 4 dram, and 6 dram vials | |
| Micropipettes | Eppendorf | 2-20 μL and 100-1000 μL micropipettes work | |
| Glass pipettes | VWR | Any other instrument scientific company provider works | |
| GC-MS | Shimadzu GC | Software associated: GC Real Time Analysis | |
| GC vials | VWR | Any other providing company works | |
| Beakers | Pyrex | 500 mL beakers | |
| Syringe pumps | Sigma Aldrich | Teledyne Isco Model 500D | |
| Relief valve | Swagelok | Spring loaded relieve valve | |
| One-way valves | Nupro | 10 psi grade | |
| Two-way straight valves | HiP | 15,000 psi grade |
Referencias
- Jimenez-Gonzalez, C., et al. Engineering Research Areas for Sustainable Manufacturing: A Perspective from Pharmaceutical and Fine Chemicals Manufacturers. Org Process Res Dev. 15 (4), 900-911 (2011).
- Constable, D. J. C., et al. Key green chemistry research areas – a perspective from pharmaceutical manufacturers. Green Chem. 9 (5), 411-420 (2007).
- Plutschack, M. B., Pieber, B., Gilmore, K., Seeberger, P. H. The Hitchhiker’s Guide to Flow Chemistry. Chem Rev. , (2017).
- Dallinger, D., Kappe, C. O. Why flow means green – Evaluating the merits of continuous processing in the context of sustainability. Curr Opin Green Sustain Chem. 7, 6-12 (2017).
- Movsisyan, M., et al. Taming hazardous chemistry by continuous flow technology. Chem Soc Rev. 45 (18), 4892-4928 (2016).
- Hessel, V., Ley, S. V. Flow Chemistry in Europe. J Flow Chem. 6 (3), 135-135 (2016).
- Mascia, S., et al. End-to-End Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals: Integrated Synthesis, Purification, and Final Dosage Formation. Angew Chem Int Edit. 52 (47), 12359-12363 (2013).
- Newman, S. G., Jensen, K. F. The role of flow in green chemistry and engineering. Green Chem. 15 (6), 1456-1472 (2013).
- Watts, P., Haswell, S. J. The application of micro reactors for organic synthesis. Chem Soc Rev. 34 (3), 235-246 (2005).
- Wiles, C., Watts, P. Continuous flow reactors: a perspective. Green Chem. 14 (1), 38-54 (2012).
- Roberge, D. M., et al. Microreactor technology and continuous processes in the fine chemical and pharmaceutical industry: Is the revolution underway. Org Process Res Dev. 12 (5), 905-910 (2008).
- Degennaro, L., Carlucci, C., De Angelis, S., Luisi, R. Flow Technology for Organometallic-Mediated Synthesis. J Flow Chem. 6 (3), 136-166 (2016).
- Roberts, J. D., Watanabe, W. The Kinetics and Mechanism of the Acid-Catalyzed Reaction of Diphenyldiazomethane with Ethyl Alcohol. J Am Chem Soc. 72 (11), 4869-4879 (1950).
- Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane and Benzoic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (2), 760-765 (1951).
- Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane with 2,4-Dinitrophenol in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (6), 2521-2523 (1951).
- Roberts, J. D., Regan, C. M. Kinetics and Some Hydrogen Isotope Effects of the Reaction of Diphenyldiazomethane with Acetic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 74 (14), 3695-3696 (1952).
- Oferrall, R. A., Kwok, W. K., Miller, S. I. Medium Effects Isotope Rate Factors + Mechanism of Reaction of Diphenyldiazomethane with Carboxylic Acids in Solvents Ethanol + Toluene. J Am Chem Soc. 86 (24), 5553 (1964).
- Aldrich, S. . Material Safety Data Sheet: Benzophenone Hydrazone. 4.2, 3-6 (2014).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet: Manganese dioxide MSDS. , (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet: Potassium phosphate dibasic MSDS. , 1-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet: Methylene Chloride MSDS. , 3-5 (2005).
- Smith, L. I., Howard, K. Diphenyldiazomethane. Org. Synth. 3 (351), (1955).
- Capot Chemical Co. . Material Safety Data Sheet, diphenyldiazomethane. 2017, (2010).
- Science Lab. . Material Safety Data Sheet: P-nitrobenzoic acid MSDS. , 3-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet Ethyl Alcohol 200 proof MSDS. , (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet Toluene MSDS. , 4-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet o-Xylene MSDS. , 3-5 (2005).
- Zheng, J., et al. Cross-Coupling between Difluorocarbene and Carbene-Derived Intermediates Generated from Diazocompounds for the Synthesis of gem-Difluoroolefins. Organic Letters. 17, 6150-6153 (2015).
- Reimlinger, H. 1,5-Dipolar cyclizations, I. Definition and contributions to the Imidazide/Tetrazole tautomerism. Chem. Ber. 103, 1900 (1970).
- Baumann, M., Garcia, A. M. R., Baxendale, I. R. Flow synthesis of ethyl isocyanoacetate enabling the telescoped synthesis of 1,2,4-triazoles and pyrrolo-[1,2-c] pyrimidines. Org Biomol Chem. 13 (14), 4231-4239 (2015).
- Baumann, M., Baxendale, I. R. The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs) using continuous flow chemistry. Beilstein J Org Chem. 11, 1194-1219 (2015).
- Pastre, J. C., Browne, D. L., Ley, S. V. Flow chemistry syntheses of natural products. Chem Soc Rev. 42 (23), 8849-8869 (2013).
- Pirotte, G., et al. Continuous Flow Polymer Synthesis toward Reproducible Large-Scale Production for Efficient Bulk Heterojunction Organic Solar Cells. Chemsuschem. 8 (19), 3228-3233 (2015).
- Kumar, A., et al. Continuous-Flow Synthesis of Regioregular Poly(3-Hexylthiophene): Ultrafast Polymerization with High Throughput and Low Polydispersity Index. J Flow Chem. 4 (4), 206-210 (2014).
- Helgesen, M., et al. Making Ends Meet: Flow Synthesis as the Answer to Reproducible High-Performance Conjugated Polymers on the Scale that Roll-to-Roll Processing Demands. Adv Energy Mater. 5 (9), 1401996 (2015).
- Grenier, F., et al. Electroactive and Photoactive Poly[lsoindigo-alt-EDOT] Synthesized Using Direct (Hetero)Arylation Polymerization in Batch and in Continuous Flow. Chem Mater. 27 (6), 2137-2143 (2015).
- Pollet, P., et al. Production of (S)-1-Benzyl-3-diazo-2-oxopropylcarbamic Acid tert-Butyl Ester, a Diazoketone Pharmaceutical Intermediate, Employing a Small Scale Continuous Reactor. Ind Eng Chem Res. 48 (15), 7032-7036 (2009).
- Flack, K., et al. Al(OtBu)(3) as an Effective Catalyst for the Enhancement of Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) Reductions. Org Process Res Dev. 16 (3), 1301-1306 (2012).
- Aponte-Guzman, J., et al. A Tandem, Bicatalytic Continuous Flow Cyclopropanation-Homo-Nazarov-Type Cyclization. Ind Eng Chem Res. 54 (39), 9550-9558 (2015).
- Liotta, C. L., et al. Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. ACS- Fall 2013.Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. , (2013).
