Wijziging en functionalisering van de Guanidine Group door Tailor-made Voorlopers

Onder de meest voorkomende farmacofore groepen in natuurlijke liganden is de guanidinegroep, dat betrokken is bij meervoudige interacties ^{1, 2.} Zo dient het als een potentiële viervoudige waterstofdonor in waterstofbinding interacties en is betrokken bij elektrostatische interacties, zoals zoutbruggen of kation-π interacties. In medicinale chemie, wordt deze groep vaak drugs en geneesmiddelkandidaten ^4, hoewel zeer vaak guanidine mimetica ^{5, 6.} De reden voor de ontwikkeling van guanidine nabootsers is de verwijdering van de alomtegenwoordige, positief geladen guanidinegroep, en de aanpassing van de lipofiliciteit van het ligand. In peptidische liganden, alleen guanidine-bevattend aminozuur arginine, die daarom vaak in het biologisch actieve gebied van peptidische liganden.

Een zeer prominent voorbeeld voor een arginine bevattend ligand familie is de onderfamilie van de RGD-bindende integrines. In het algemeen zijn integrinen zijn een klasse van celadhesie receptoren, die in de loop belangrijke functies aan alle hogere organismen. Sommige van deze functies omvatten celadhesie, migratie en overleving cel. Zo zijn ze ook betrokken bij pathologische indicaties, zoals kanker en fibrose. Integrinen zijn heterodimere transmembraan eiwitten die bestaan ​​uit een α- en β-subeenheid dat integrine 24 bekende subtypen vormen; 8 herkennen het tripeptide Arg-Gly-Asp (RGD =) in hun liganden ^7. De bindende gebied zich op het grensvlak tussen beide subtypen in het extracellulaire deel, de zogenaamde integrine kopgroep ^8. RGD wordt herkend door twee gemeenschappelijke interacties: de metaalionen-afhankelijke adhesieplaats (MIDAS) gebied, dat zich in de beta-subeenheid en waarbij het carbonzuur in de liganden bindt (side chain of Asp); en guanidine-groep van de liganden, die zich in de alfa-subeenheid. De meeste integrine subtypen promiscue en tenminste een deel van hun natuurlijke extracellulaire matrix (ECM) liganden ⁹ delen. Daarmee voor de ontwikkeling van kunstmatige integrine liganden, het hoofddoel is, naast een hoge bindingsaffiniteit het subtype selectiviteit. Onlangs waren we in staat om een ​​belangrijk element voor het genereren van subtype-selectieve liganden onthullen: de guanidine-groep. Door verschillende modificaties, biselective liganden voor av en α5-bevattend integrine subtypes kunnen worden omgezet in verbindingen selectief door eenvoudige modificaties van de guanidinegroep, die vervolgens kunnen onderscheiden van de verschillende α-subeenheden ^10.

In de zak van av, de guanidinegroep interactie zijdelingse via een bidentaat zoutbrug van Asp218 ^{11, 12.} Deze interactie ceen eveneens worden waargenomen in α5β1 (hier met Asp227 in α5), maar bovendien wordt een end-on interactie van de guanidinegroep een Gin rest (Gln221) er ¹³ waargenomen. Zo hebben we wijzigde de guanidinegroep in twee tegengestelde manieren in een geval blokkeert de zijdelingse interactie met de methylering van het N _δ guanidine-groep, en in het andere geval met de methylering van de guanidine N _ω, blokkeren van het einde-wisselwerkingen. Verrassenderwijs dit kleine modificatie leidde tot een volledige selectiviteit verschuiving van de liganden. In aanvulling op de alkylering werd een nieuwe functionalisering methode geïntroduceerd in deze publicatie. De klassieke werkwijze voor functionalisering dergelijke pentapeptidic ligand via de zijketen conjugatie van een aminozuur niet betrokken bij binding (bijvoorbeeld K c (RGDfK)) ^{14, 15.} Hier,laten we zien dat functionalisering mogelijk door aanpassing van de guanidine – die cruciaal is voor binding – met een acyl- of gealkyleerd linker. De positieve lading die essentieel is voor binding behouden en modellen suggereren dat de langketenige punten uit de bindende pocket, waardoor een ideale mogelijkheid voor de bevestiging van verdere linkers en etiketteeraggregaten (bijvoorbeeld een fluorescent label of een chelator voor moleculaire in beeld brengen).

In dit werk concentreren we ons op de voorbereidende stappen voor de modificatie van de guanidinegroep van arginine-bevattende liganden. Dit omvat de synthese van N- _ω -methylated species, alsook guanidinen met meer verbindingseenheden. De verschillende modificaties omvatten acylgroepen en alkylgroepen.