Während der Replikation können sich Viren aufgrund von Mutationen und dauerhaften Veränderungen im genetischen Material auch genetisch entwickeln. Weitere spontane Fehler treten auf, wenn RNA vorhanden ist, da für die Replikation das reverses Transkriptaseenzym erforderlich ist, das nicht korrigiert wird, was zu einer höheren Wahrscheinlichkeit für eine schnelle Entwicklung und Arzneimittelresistenz führt. Dies ist der Fall beim humanen Immundefizienzvirus oder HIV, was die Bekämpfung so schwierig macht.