סינתזה של חומצות אמינו שהותאמו עם קרבונילים תגובתיים בסיליקו להערכת השפעות מבניות באמצעות סימולציות דינמיקה מולקולרית

במרדף המתמיד אחר הבנת ההתנהגות המולקולרית של חלבונים עם שינויים חמצוניים, כימיה חישובית הפכה לעמוד יסוד בתחום הרחב של המחקר המדעי. זה מסתמך על שימוש במודלים תיאורטיים המסוגלים לפרש תופעות פיזיקליות במערכות אלקטרוניות, תוך שימוש במשוואות מתמטיות כדי לתאר את ההתנהגות האטומית של מולקולות. בתוך הנוף הזה, סימולציות חישוביות של חלבונים בולטות ככלים חיוניים לניתוח ההתנהגות האטומית של מערכות מולקולריות. בהתבסס על הערכה של התנהגות מבנית, חישובים אנרגטיים ומצבים קונפורמטיביים¹, שיטות אלה הופכות לבעלי ברית אסטרטגיים לחיזוי ההתנהגות של מערכות ביומולקולריות.

סימולציות אלה מתמחות בחקר שינויים מבניים ובהערכת אובדן או רווח של תפקודים ביולוגיים במערכות חלבונים. עם זאת, גישות חישוביות הראו מגבלות משמעותיות כאשר הן מיושמות על מערכות חלבונים המכילות שאריות שהשתנו שנוצרו על ידי שינויים קוולנטיים לאחר תרגום ברצף. הסיבה לכך היא שלשיטות זמינות רבות חסרים משאבים עם פרמטרים הניתנים להתאמה לשדות כוח התואמים את חבילות התוכניות הנפוצות ביותר לסימולציות דינמיקה מולקולרית של חלבונים 2,3,4,5,6. לכן, הסטנדרטיזציה של פרמטרים אדפטיביים תואמי תוכנה חישובית של שדה כוח חיונית כדי להקל על הצימוד המדויק של טופולוגיות וקואורדינטות אטומיות עם המשוואה השולטת באנרגיה הפוטנציאלית של המערכת⁷.

בתגובה לאתגרים אלה, פותח פרוטוקול המותאם לשאריות חדשות של חומצות אמינו מעובדות עם אלדהידים שמקורם בחמצון שומנים בשיטות ab initio . במובן זה, אופטימיזציה של הגיאומטריה המבנית של השאריות החדשות מאפשרת הקצאה של מטענים אדפטיביים לפרמטרים חדשים של קשר, זווית ודיהדרל שניתן להריץ בשדות כוח כלליים כגון AMBER. אימות מאוחר יותר של פרמטרים אלה מאפשר לקבוע את העקביות והחוסן של השיטה החלה על סימולציות דינמיקה מולקולרית.

אחת מנקודות החוזק הבולטות של שיטה זו טמונה ביכולתה להסתגל לשינויים מגוונים לאחר התרגום, החל מקרבונילציה ועד זרחון, אצטילציה ומתילציה, בין היתר. רב-תכליתיות זו אינה מוגבלת רק למערכות חלבונים אלא מתרחבת למבנים מקרומולקולריים, ומאפשרת צימוד עם טופולוגיות אטומיות וקואורדינטות. לעומת זאת, מחקרים קודמים מגלים כי הפרמטריזציה הסטנדרטית של שינויים לאחר תרגום מתאימה רק לסוג מסוים של שינוי וניתן לקבלה רק ממאגרים שפורסמו, ללא יכולת ליצור מבנים חדשים⁸.

כיום, אתגרים בחיזוי ועיצוב מבנה חלבונים הופכים ברורים יותר כאשר מודלים מבנים עם שינויים לאחר תרגום. מיעוט הפרמטרים המתארים שינויים באתרי חומצות אמינו ספציפיים מדגיש את הצורך הדחוף לפתח וליישם שיטות חישוביות שניתן להתאים לפרמטרים סטנדרטיים. מטרת פרוטוקול זה היא לספק מסלול לבניית סיליקו של פרמטרים חדשים עבור חומצות אמינו ששונו באופן קוולנטי עם מיני קרבוניל תגובתיים שמקורם בחמצון חומצות שומן. חומצות אמינו מהונדסות אלה מוכרות על ידי שדה כוח הענבר הכללי (GAFF) ולכן ניתן להשתמש בהן כדי להעריך בסיליקו את ההשפעות המבניות והפונקציונליות שיש לסוג זה של קרבונילציה על חלבוני היעד שלהן.