Синтез аминокислот, модифицированных реакционноспособными карбонилами in silico, для оценки структурных эффектов с помощью моделирования молекулярной динамики

В постоянном стремлении понять молекулярное поведение белков с окислительными модификациями, вычислительная химия стала фундаментальной опорой в широкой области научных исследований. Это опирается на использование теоретических моделей, способных интерпретировать физические явления в электронных системах, используя математические уравнения для описания атомного поведения молекул. В этом ландшафте вычислительное моделирование белков выделяется как важнейший инструмент для анализа атомного поведения молекулярных систем. Основываясь на оценке структурного поведения, энергетических расчетах и конформационных^{состояниях}, эти методы становятся стратегическими союзниками в прогнозировании поведения биомолекулярных систем.

Эти симуляции специализируются на изучении структурных изменений и оценке потери или усиления биологических функций в белковых системах. Тем не менее, вычислительные подходы показали значительные ограничения при применении к белковым системам, содержащим модифицированные остатки, образованные ковалентными посттрансляционными модификациями в последовательности. Это связано с тем, что многим доступным методам не хватает ресурсов с параметрами, адаптируемыми к силовым полям, совместимыми с наиболее распространенными пакетами программ для молекулярно-динамического моделирования белков 2,3,4,5,6. Таким образом, стандартизация адаптивных параметров силового поля, совместимых с вычислительным программным обеспечением, имеет важное значение для облегчения точной связи топологий и атомных координат с уравнением, управляющим потенциальной^{энергией системы.}

В ответ на эти вызовы с использованием методов ab initio был разработан протокол, адаптируемый к новым модифицированным аминокислотным остаткам с альдегидами, полученными в результате перекисного окисления липидов. В этом смысле оптимизация структурной геометрии новых остатков позволяет присвоить адаптивные заряды новым параметрам связи, угла и двугранника, которые могут быть запущены в общих силовых полях, таких как ЯНТАРЬ. Последующая валидация этих параметров позволяет определить согласованность и надежность метода, применимого к моделированию молекулярной динамики.

Одним из заметных преимуществ этого метода является его способность адаптироваться к различным посттрансляционным модификациям, от карбонилирования до фосфорилирования, ацетилирования и метилирования, среди прочего. Эта универсальность не ограничивается только белковыми системами, но распространяется и на макромолекулярные структуры, обеспечивая связь с атомными топологиями и координатами. В отличие от этого, предыдущие исследования показывают, что стандартная параметризация посттрансляционных модификаций подходит только для конкретного типа модификации и может быть получена только из опубликованных репозиториев, не имеющих возможности создавать^{новые структуры.}

В настоящее время проблемы прогнозирования и проектирования структуры белка становятся все более очевидными при моделировании структур с посттрансляционными модификациями. Нехватка параметров, описывающих изменения в конкретных аминокислотных сайтах, подчеркивает настоятельную необходимость разработки и применения вычислительных методов, которые могут быть адаптированы к стандартным параметризациям. Целью данного протокола является обеспечение маршрута для построения in silico новых параметров для аминокислот, ковалентно модифицированных реактивными карбонильными формами, полученными в результате окисления жирных кислот. Эти модифицированные аминокислоты распознаются общим янтарным силовым полем (GAFF) и, следовательно, могут быть использованы для оценки in silico структурных и функциональных эффектов, которые этот вид карбонилирования оказывает на их целевые белки.