结合颅骨窗变薄和液体叩击的重复性轻度创伤性脑损伤改良小鼠模型

轻度 TBI，包括脑震荡和亚脑震荡，占所有 TBI 病例的大多数（占所有 TBI 的 >80%）¹。轻度 TBI 通常由跌倒、交通事故、暴力行为、接触性运动（例如足球、拳击、曲棍球）和军事战斗引起 ^2,3。轻度 TBI 可导致神经生物学事件，影响患者一生中的神经行为功能，并增加患神经退行性疾病的风险 ^4,5,6。动物模型为研究轻度 TBI 提供了一种有效且可控的方法，有望进一步加强轻度 TBI 的诊断和治疗。已经开发了各种轻度 TBI 模型，例如受控皮质冲击 （CCI）、体重下降 （WD）、液体叩击伤 （FPI） 和爆炸性 TBI 模型 ^7,8。没有一个单一的实验模型可以模拟 TBI 诱导病理的全部复杂性 ^9,10。这些模型的异质性有利于解决与轻度 TBI 患者相关的各种特征并研究相应的细胞和分子机制。然而，每种 TBI 动物模型都有其局限性³，限制了我们目前对动物轻度 TBI 及其临床相关性的了解。

WD 和 CCI 模型用于复制临床状况，例如脑组织丢失、急性硬膜下血肿、轴索损伤、脑震荡、血脑屏障功能障碍，甚至 TBI 后昏迷 ^3,11,12。WD 模型涉及通过用自由下落的重物敲击硬脑膜或颅骨来诱导脑损伤。负重物体对完整颅骨的撞击可以复制混合的局灶性/弥漫性损伤;然而，这种方法与受伤部位的准确性和可重复性差、反弹性损伤以及颅骨骨折导致的较高死亡率有关 ^3,11,12。CCI 模型涉及应用空气驱动的金属直接撞击暴露的硬脑膜。与 WD 模型相比，CCI 模型更准确且可重复，但由于撞击尖端¹¹ 的直径较小，它不会产生弥漫性损伤。在 FPI 建模过程中，脑组织会因叩击而短暂移位和变形。FPI 可诱发混合局灶性/弥漫性损伤，并复制 TBI 后颅内出血、脑肿胀和进行性灰质损伤。然而，由于脑干损伤和长时间呼吸暂停，FPI 的死亡率很高 ^3,12。传统 WD、CCI 和 FPI 模型中涉及的开颅手术可导致皮质挫伤、出血性病变、血脑屏障损伤、免疫细胞浸润、神经胶质细胞活化、建模时间延长以及可能的致命后果 ^3,12。

轻度 TBI 的特征是 GCS（格拉斯哥昏迷量表，GCS）评分在 13 至 15 2^之间。轻度 TBI 可以是局灶性的或弥漫性的，与急性损伤有关，例如细胞稳态破坏、兴奋性毒性、葡萄糖耗竭、线粒体功能障碍、血流紊乱和轴突损伤，以及亚急性损伤，包括轴突损伤、神经炎症和神经胶质增生 ^2,3。尽管在描述 TBI 错综复杂的病理生理学方面取得了重大进展，但轻度 TBI/rmTBI 的潜在机制仍然难以捉摸，需要进一步研究⁹。鉴于 CHI 是最常见的 TBI^{类型 12}，该协议提出了一种新方法，使用改进的 FPI 设备在变薄的颅骨窗口中执行冲击，从而创建更精确控制的 rmTBI 小鼠模型¹³。通过避免开颅手术引起的损伤、可变的颅骨厚度和形状引起的不准确以及反弹损伤，这种方法旨在克服与 WD、CCI 和 FPI 模型相关的主要缺点。对变薄的颅骨窗口施加 FPI 影响有助于评估 rmTBI 后的脑血管损伤，并有助于最大限度地降低某些模型的高死亡率，从而与 TBI 患者的临床特征更相似。