מערכת ההתניה האופרנטית הפוטנציאלית המעוררת מסייעת לחקירה מדעית של תפקוד סנסו-מוטורי ויכולה לנהל אימון נוירו-התנהגותי ממוקד שיכול להשפיע על שיקום סנסו-מוטורי בהפרעות נוירומוסקולריות. מאמר זה מתאר את יכולותיו וממחיש את יישומו בשינוי רפלקס פשוט בעמוד השדרה כדי להשיג שיפור מתמשך בתפקוד המוטורי.
מערכת מיזוג אופרנטית פוטנציאלית מעוררת (EPOCS) היא כלי תוכנה המיישם פרוטוקולים לתגובות שרירים המופעלות על ידי גירוי אופרנטי אצל אנשים עם הפרעות נוירומוסקולריות, אשר בתורן יכולות לשפר את התפקוד הסנסו-מוטורי כאשר הן מיושמות כראוי. EPOCS מנטר את מצבם של שרירי מטרה ספציפיים – למשל, מאלקטרומיוגרפיה של פני השטח (EMG) בעמידה, או ממדידות מחזור הליכה תוך כדי הליכה על הליכון – ומפעיל באופן אוטומטי גירוי מכויל כאשר מתקיימים תנאים מוגדרים מראש. הוא מספק שתי צורות של משוב המאפשרות לאדם ללמוד לווסת את ההתרגשות של המסלול הממוקד. ראשית, הוא מנטר באופן רציף את פעילות ה-EMG השוטפת בשריר המטרה, ומנחה את האדם לייצר רמה עקבית של פעילות המתאימה להתניה. שנית, הוא מספק משוב מיידי על גודל התגובה לאחר כל גירוי ומציין אם הוא הגיע לערך היעד.
כדי להמחיש את השימוש בו, מאמר זה מתאר פרוטוקול שבאמצעותו אדם יכול ללמוד להקטין את גודלו של רפלקס הופמן – האנלוגיה החשמלית של רפלקס מתיחת עמוד השדרה – בשריר הסולאוס. התניה מטה של רגישות מסלול זה יכולה לשפר את ההליכה אצל אנשים עם הליכה ספסטית עקב פגיעה לא שלמה בחוט השדרה. המאמר מדגים כיצד להגדיר את הציוד; כיצד למקם אלקטרודות מגרה והקלטה; וכיצד להשתמש בתוכנה החופשית כדי לייעל את מיקום האלקטרודות, למדוד את עקומת הגיוס של תגובות מוטוריות ורפלקסיות ישירות, למדוד את התגובה ללא התניה אופרנטית, להתנות את הרפלקס ולנתח את הנתונים המתקבלים. הוא ממחיש כיצד הרפלקס משתנה במהלך מפגשים מרובים וכיצד ההליכה משתפרת. הוא גם דן באופן שבו ניתן ליישם את המערכת על סוגים אחרים של תגובות מעוררות ועל סוגים אחרים של גירוי, למשל, פוטנציאלים מעוררים מוטוריים לגירוי מגנטי טרנס-גולגולתי; כיצד הוא יכול לטפל בבעיות קליניות שונות; וכיצד הוא יכול לתמוך במחקרים על תפקוד סנסו-מוטורי בבריאות ובמחלות.
במהלך העשור האחרון, אסטרטגיות נוירופלסטיות ממוקדות התפתחו כגישה חדשה לשיקום ליקויים נוירולוגיים 1,2. אסטרטגיה אחת כזו היא התניה אופרנטית של פוטנציאל מעורר השראה. זה כרוך שוב ושוב לעורר תגובות אלקטרופיזיולוגיות שניתן למדוד באופן לא פולשני – למשל, על ידי אלקטרואנצפלוגרפיה (EEG) או אלקטרומיוגרפיה פני השטח (EMG) – ומתן משוב מיידי לאדם על גודלה של כל תגובה ביחס לרמת קריטריון שנקבעה על ידי המטפל או החוקר. עם הזמן, פרוטוקול זה מאמן את האדם להגדיל או להקטין את התגובה שלהם והוא יכול, כתוצאה מכך, למקד שינוי מועיל לאתר מערכת העצבים המרכזית כי הוא חשוב בהתנהגות כגון תנועה או להגיע ולתפוס. השינוי הממוקד מועיל לביצועים, ובנוסף, מאפשר תרגול טוב יותר שמוביל לשינוי מועיל נרחב המשפר את ההתנהגות כולה. לדוגמה, אצל אנשים עם פגיעה לא שלמה בחוט השדרה (iSCI) בהם clonus פוגע בתנועה, התניה אופרנטית המפחיתה את רפלקס הופמן בשריר הסולאוס של רגל אחת משפרת את פעילות שרירי התנועה בשתי הרגליים, ובכך מגבירה את מהירות ההליכה ומשחזרת את סימטריית הצעד הימני/שמאלי 1,3,4,5 . דוגמה נוספת היא זו של גירוי דופק זוגי, אשר יכול להגדיל באופן מתמשך את גודל הפוטנציאל המוטורי (MEP) לגירוי מגנטי טרנס-גולגולתי, ובכך לשפר את תפקוד הושטת היד והאחיזה אצל אנשים עם פגיעה כרונית ביד ובזרוע לאחר iSCI6.
יישום פרוטוקולים כאלה דורש תוכנה ייעודית שחייבת לבצע פונקציות מרובות. באופן ספציפי, עליו לרכוש, לעבד ולשמור אותות אלקטרופיזיולוגיים ללא הרף; עליו לנטר באופן רציף את מצב מערכת העצבים ולהפעיל גירוי כראוי תחת אילוצים הדוקים בזמן אמת; עליו לספק משוב רציף רגע אחר רגע, משוב של ניסוי אחר משפט ומשוב של הפעלה אחר פגישה; עליו לספק ממשק משתמש כדי להנחות את ההגדרה והכוונון על ידי החוקר או המטפל; ולבסוף, עליו לאחסן ולארגן נתוני אותות ומטא-מידע בפורמט סטנדרטי.
מערכת ההתניה האופרנטית הפוטנציאלית המעוררת (EPOCS) היא התשובה שלנו לצורך יוצא דופן זה. מתחת למכסה המנוע, התוכנה מבוססת על BCI2000, פלטפורמת נוירוטכנולוגיה בקוד פתוח המשמשת במאות מעבדות ברחבי העולם 7,8. ב-EPOCS, ממשק המשתמש הרגיל של BCI2000 מוסתר ומוחלף בממשק יעיל הממוטב לפרוטוקולי מיזוג אופרנטיים פוטנציאליים.
המאמר הנוכחי והסרטון הנלווה לו ממחישים את השימוש ב-EPOCS בפרוטוקול אחד מסוים: התניה אופרנטית להקטנת גודל רפלקס הופמן (H-) בשריר הסולאוס. תגובה זו היא האנלוגיה החשמלית של רפלקס מתיחת הברכיים. הודגם כי התניה כלפי מטה של רפלקס H מפחיתה את ההשפעה של clonus על, ובכך לשפר את התנועה בבעלי חיים עם iSCI 9,10,11,12,13 ובבני אדם עם iSCI, טרשת נפוצה או שבץ 5,14,15. זה יכול להיות מיושם ללא תופעות לוואי שליליות בבעלי חיים ואנשים עם או בלי פגיעה נוירולוגית16,17.
פרוטוקול ההתניה האופרנטית פועל על ידי ביצוע ניסויים מרובים, שכל אחד מהם נמשך מספר שניות. רצף האירועים של ניסוי אחד מוצג באופן סכמטי באיור 1, כאשר מספרים מציינים את הפונקציות הבאות:
1. EMG ברקע רציף נרשם מאלקטרודות פני השטח הדו-קוטביות מעל שריר המטרה (סולאוס) והאנטגוניסט שלו (טיביאליס קדמי). רמת הרקע מוערכת כערך המתוקן הממוצע של האות המסונן במעבר גבוה בחלון הזזה.
2. רמת EMG ברקע בשריר המטרה מוצגת כגובה של סרגל, המתעדכנת באופן רציף על המסך של המשתתף. פעולה זו מסייעת למשתתף לשמור על הפעילות בטווח מסוים (אזור בקע).
3. התוכנה שופטת את הרגע המתאים לגירוי חשמלי ומפעילה את הגירוי בהתאם. הקריטריונים העיקריים הם שלפחות 5 שניות חייבות לחלוף מאז הגירוי הקודם ושרמת ה- EMG ברקע חייבת להישאר בטווח שצוין ברציפות במשך 2 שניות.
4. מגרה זרם קבוע מעביר פולס חשמלי באופן טרנס-עורי לעצב הטיביאלי (בדרך כלל מונופאזי, עם משך של 1 אלפיות השנייה).
5. התגובה הנעולה כתוצאה מהגירוי נרשמת. התוכנה מחשבת את הגדלים של שני מרכיבים בעלי עניין מיוחד: גל M מוקדם יותר, המשקף הפעלת שרירים הנובעת מגירוי ישיר של האקסון המוטורי; ורפלקס H מאוחר יותר, המשקף את האות המועבר דרך קשת רפלקס בחוט השדרה 18,19,20,21,22. EPOCS מתייחס אליהם כאל תגובת הייחוס ותגובת היעד, בהתאמה.
6. גודל רפלקס H עבור הניסוי הנוכחי מוצג כגובה של סרגל שני, יחסית לרמת קריטריון רצויה המגדירה ניסוי מוצלח או לא מוצלח. עבור מיזוג כלפי מטה, המוט הוא ירוק כהה אם גודל רפלקס H ירד מתחת לקריטריון, או אדום בוהק אם הוא לא (להיפך עבור מיזוג למעלה). במקביל, התצוגה המספרית של אחוזי ההצלחה המצטברים מתעדכנת בהתאם. יחד, רכיבי תצוגה גרפיים אלה מספקים את החיזוק החיובי או השלילי המיידי שעליו מסתמך ההתניה האופרנטית23.
איור 1: המחשה סכמטית של פונקציונליות הליבה של EPOCS במהלך התניה כלפי מטה של רפלקס H-סולאוס. המשתתף צופה במסך צג גדול המציג את רמת ה- EMG ברקע, את גודל רפלקס H האחרון, את מספר הניסויים שהושלמו עד כה בריצה הנוכחית של 75, ואת שיעור הריצה של ניסויים מוצלחים לריצה. רצף האירועים במשפט אחד מסומן במספרים 1-6, כמתואר במבוא. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.
פרוטוקול התניה של H-reflex אנושי מורכב בדרך כלל מ-6 מפגשים בסיסיים, ולאחר מכן 24-30 מפגשי התניה המתפרשים על פני 10 שבועות בקצב של 3 מפגשים בשבוע, ומספר מפגשי מעקב במהלך 3-6 החודשים הבאים14,16. כל מפגש נמשך 60-90 דקות.
כדי לתמוך בפרוטוקול זה, כמו גם בפרוטוקולים קשורים אחרים, ל- EPOCS יש חמישה מצבי פעולה נפרדים, שכל אחד מהם מוגש על ידי אחת הכרטיסיות של החלון הראשי שלו, שכותרתו מבחן גירוי, התכווצות מרצון, עקומת גיוס, ניסויי בקרה ומבחני אימון.
במצב מבחן גירוי, התוכנה מפעילה גירוי כל כמה שניות, לא בהכרח מותנה במצב שריר המטרה. אותות התגובה מוצגים על המסך לאחר כל גירוי. זה מאפשר למפעיל לאמת את איכות חיבורי האלקטרודה ואת אות ה- EMG; כדי לייעל את המיקום של אלקטרודות מגרה והקלטה; ולקבוע את מורפולוגיית התגובה של הפרט.
במצב כיווץ מרצון, התוכנה מודדת ומציגה את רמת ה- EMG ברקע בעוד שהמשתתף מעודד לכווץ את השריר ככל האפשר, בהיעדר גירוי חשמלי. בפרוטוקולים מסוימים, רמת EMG בהתכווצות מרצון מקסימלית (MVC) היא התייחסות שימושית לקביעת קריטריוני EMG ברקע. בפרוטוקול שהודגם כאן, אין צורך בכך, שכן תנוחת עמידה יציבה מתקננת את פעילות שריר הסולאוס במידה מספקת.
במצב עקומת גיוס, הגירוי מותנה ברמת ה-EMG ברקע (המוצגת ברציפות על המסך) שנשארת בטווח הנכון; אותות תגובה מוצגים על המסך לאחר כל גירוי; וניתן לנתח את רצף התגובות בסוף ריצה. זה מאפשר למפעיל לקבוע את ההתחלה והסוף של מרווחי הזמן שבהם מופיעות תגובות העניין; כדי לקבוע את הקשר בין עוצמת הגירוי לבין גודל התגובה, הן לפני והן אחרי ההתניה פועלת; ולקבוע את עוצמת הגירוי שתשמש להתניה.
במצב ‘ניסויי בקרה’, הגירוי מותנה ברמת ה-EMG ברקע (מוצגת באופן רציף על המסך), אך לא ניתן משוב לגבי גודל תגובת היעד. ניתן לנתח את הרצף וההתפלגות של גדלי התגובה. ניתן להשתמש במצב זה כדי לאסוף מדידות בסיסיות של גודל התגובה, או כתנאי בקרה להשוואה מול התניה אופרנטית בתכנון ניסוי מוצלב או בין נבדקים. זה יכול לשמש בסיס לקביעת קריטריון הביצועים להתניה אופרנטית בתחילת כל מפגש.
לבסוף, במצב ניסויי אימון, הגירוי מותנה ברמת ה-EMG ברקע (מוצגת באופן רציף על המסך), וחיזוק ניסוי אחר ניסוי מסופק גם על ידי הצגת גודל תגובת המטרה, כפי שתואר לעיל ומוצג באיור 1. זהו המצב שבו מתבצעת התניה אופרנטית.
החלק הבא ינחה את הקורא דרך חמשת המצבים על ידי הדגמת הפרוטוקול להפחתת רפלקס ה- H-soleus אצל משתתף מבוגר ללא פגיעה נוירולוגית.
הפרוטוקול שתואר לעיל מתאים להפגנת התניה כלפי מטה של סולאוס H-רפלקס במבוגר טיפוסי ללא פגיעה נוירולוגית. ערכי הפרמטרים המדויקים עשויים להשתנות מאדם לאדם ובמיוחד כפונקציה של ליקוי. בעוד שעקומת הגיוס של המשתתף הגיעה ל-Mmax בזרם מגרה של כ-25 mA בסרטון, אדם אחר עשוי לדרוש 50 mA או יותר, כך שהזרם יגדל בצעדים גדולים יותר במהלך מדידת עקומת הגיוס. הם עשויים גם לדרוש משך דופק ארוך יותר. אדם שלישי עשוי להיות רגיש יותר ולדרוש הגדרות נוכחיות קטנות יותר. הפרוטוקול גם צריך להיות מותאם על פי השריר כי הוא מותנה. לדוגמה, כאשר מתמקדים בשריר הרפיון הכופף24,25, נעשה שימוש בדרך כלל בהגדרת זרם נמוך יותר; יש להשתמש במצב כיווץ מרצון כדי לקבוע קנה מידה לגבולות הרקע-EMG; ויש לנקוט משנה זהירות הן במהלך האופטימיזציה של מיקום האלקטרודות והן במהלך אופטימיזציה של היציבה, אשר לאחר מכן יש לשמור על עקביות לאורך כל הניסויים.
הפרוטוקול רגיש לשינויים בקשר שבין הגדרת זרם הגירוי לבין כמות הזרם המועברת בפועל לעצב – הדבר עשוי להיות מושפע משינויים קטנים ביציבה, בהידרציה של המשתתף ובייבוש של ג’ל האלקטרודה הדביק. בהתניית H-רפלקס, ניתן למתן בעיה זו על ידי שימוש בגודל גל M כאינדיקטור לעוצמת גירוי יעילה. הוא משקף את מספר האקסונים השופעים של סולאוס מוטונורון הנרגשים על ידי הגירוי. לפיכך, אם גודל גל M נשמר קבוע, זה מרמז על כך שמספר האקסונים הראשוניים המתעוררים על ידי הגירוי, כלומר האקסונים המעוררים את רפלקס H, נשמר גם הוא קבוע (ראו גם Crone et al.26). לפיכך, גל M זה מכונה תגובת הייחוס בתוכנה. מסיבה זו, שלב 4.5.12. מזכיר כי יש לרשום את גודל גל M היעד. למעשה, חשוב יותר לשמור על גודל תגובה זה קבוע בערך מאשר לשמור על הזרם הנומינלי קבוע לחלוטין. לשונית הרצף של חלון הניתוח מאפשרת אימות רטרוספקטיבי של קביעות גל M בכל ריצה; עבור מיזוג סולאוס H-רפלקס, זה לעתים קרובות מספיק כדי לתקן את כל הבעיות. לקבלת שליטה רבה יותר, צג שני עשוי להיות מחובר למחשב כדי להציג ניתוח M-wave בזמן אמת המנחה את ההתאמה הידנית של ניסוי אחר ניסוי. אוטומציה של משימת בקרה זו היא פרויקט מתמשך27.
שונות יומית עשויה להשפיע גם על התגובות האלקטרופיזיולוגיות של האדם 28,29,30,31. מסיבה זו, מומלץ שכל המפגשים יבוצעו באותה שעה ביום, כלומר באותו חלון זמן של 3 שעות.
ההצלחה של התניה אופרנטית עשויה להיות רגישה לדיוק של מרווח הזמן שנבחר על ידי האופרטור כדי להגדיר את רפלקס H; בפרט, המרווח לא צריך להיות רחב מדי. הנחיות מפורטות להגדרת מרווח נכון הן מעבר להיקף המאמר הנוכחי. זוהי גם פונקציה שתהיה אוטומטית בגרסאות עתידיות של התוכנה.
שלב קריטי בפרוטוקול הוא שלב 4.5.6., שבו המפעיל מגדיל ידנית את זרם הגירוי שוב ושוב לאחר כל מספר קבוע של ניסויים. ספירה שגויה של הניסויים כאן או התאמה שגויה של החוגה הנוכחית עלולה להוביל לעיוות של עקומת הגיוס המתקבלת. ניתן למתן אפשרות זו של שגיאת משתמש על ידי הפעלת האפשרות Digitimer Link, המאפשרת אוטומציה של התאמת הזרם עבור דגם מגרה מסוים אחד.
מאמר זה התמקד במיזוג H-reflex, שכן הוא המפותח ביותר מבין היישומים הקליניים הפוטנציאליים של EPOCS. התוכנה הקיימת מסייעת לחוקרים במאמצים המתמשכים לחדד פרוטוקול זה לקראת הפצה קלינית רחבה32. מעבר להתניה של רפלקס H, EPOCS עשוי להיות מיושם גם בצורתו הנוכחית על מגוון רחב יותר של שיטות גירוי ותגובות מעוררות. לדוגמה, הוא יכול באותה מידה להפעיל מכשיר מכני שמעורר רפלקס מתיחה, אשר עשוי להיות מותנה גם33,34,35. הגישה ניתנת להתאמה לליקויים של הפרט; אצל אדם אחד, התניה כלפי מטה של רפלקס H-סולאוס משפרת את התנועה על ידי הפחתת היפררפלקסיה ספסטית14; באחרת, מיזוג מעלה של ה- MEP הקדמי של טיביאליס משפר את התנועה על ידי הקלה על צניחת כף הרגל36.
בעוד שמתקיימים מאמצים לייצר יישום מסחרי של הפרוטוקול, התוכנה המקורית תישמר במקביל ככלי מחקר כדי לספק את הגמישות הדרושה להרחבת תחום הנוירופלסטיות הממוקדת. גמישות זו מתאפשרת הודות למודולריות וליכולת ההרחבה של פלטפורמת התוכנה BCI2000 הנרחבת והמבוססת היטב, שעליה מבוססת EPOCS. משמעות הדבר היא שעם התערבות מינימלית של מהנדס תוכנה, המערכת ניתנת להגדרה מחדש למגוון רחב עוד יותר של מטרות מחקר. לדוגמה, ניתן להגדיר אותו להקלטת ערוצי biosignal נוספים או חיישנים נוספים לניתוח מאוחר יותר (למשל, מתגי רגליים וחיישני מעקב אחר תנועה) לצורך התניה במהלך תנועה. ניתן גם לתכנת אותו לשקול קריטריונים מעוררים נוספים לגירוי (למשל, הפעלת גירוי רק בחלק מסוים של מחזור ההליכה) או להפעיל גירויי חיזוק נוספים בניסויים מוצלחים או לא מוצלחים. קבצי התאמה אישית לדוגמה מסופקים.
נוירופלסטיות ממוקדת עדיין בחיתוליה. הדרכים שטרם נחקרו צפויות לספק יתרונות גדולים הן לפיתוח גישות טיפוליות חדשניות (כפי שפורט לעיל) והן להבהרת ההיסטוריה הטבעית של מחלות ומנגנוני תפקוד מערכת העצבים המרכזית הן בבריאות והן במחלה 2,32,37. לפיכך, אנו מחויבים לשמר ולתמוך ב-EPOCS ככלי מרכזי למימוש הפוטנציאל הטיפולי והמדעי הזה.
The authors have nothing to disclose.
עבודה זו נתמכה על ידי NIH (NIBIB) P41EB018783 (JRW), NIH (NINDS) R01NS114279 (AKT), NIH (NINDS) U44NS114420 (I. Clements, AKT, JRW), NYS SCIRB C33279GG & C32236GG (JRW), NIH (NICHD) P2C HD086844 (S. Kautz), תוכנית המחקר לשיקום עצבי של Doscher (AKT), והמרכז הרפואי סטרטון אלבני VA.
Alcohol swabs | any | For application to skin | |
BNC cable (long) x 1 | any | Male BNC to male BNC, long enough to reach from digitizer to stimulator | |
BNC cable (medium) x 2 | any | Male BNC to male BNC, long enough to reach from amplifier to digitizer | |
BNC cable (short) x 1 | any | Male BNC to male BNC, short (to patch between two digitizer ports) | |
BNC tee connector | any | Female-male-female BNC splitter | |
Computer | Lenovo | ThinkStation P340 | A wide range of computing hardware is suitable, especially if using a USB digitizer (no PCI slots needed). Must run Windows 7+. Include standard keyboard & mouse. |
Constant-current stimulator | Digitimer Ltd. | DS8R | The DS8R enjoys EPOCS automation support. If controlled manually, other constant-current stimulators may be used provided they have an external TTL trigger and can achieve a pulse duration of 1 ms or more. |
Digitizer (option A) | National Instruments | USB-6212 | USB digitizer with integrated BNC connectors. |
Digitizer (option B) | National Instruments | PCIe-6321 | PCIe digitizer—requires desktop computer with a free PCI slot, also cable and BNC terminal block (below) |
Digitizer cable (for option B only) | National Instruments | SHC68-68-EPM | Connects PCIe digitizer to BNC terminal block |
Digitizer terminal block (for option B only) | National Instruments | BNC-2090A | 19-inch-rack-mountable BNC terminal block |
EMG amplifier system | Bortec Biomedical Ltd. | AMT-8 | Analog amplifier + portable unit + long transmission cable + battery pack + two 500-gain active electrode leads (1 bipolar, 1 bipolar with ground) |
Monitor | any | Large enough for the participant to see clearly from the intended viewing distance. | |
NeuroPlus electrodes (22 x 22 mm) x 6 | Vermont Medical Inc. | A10040-60 | Disposable self-adhesive silver/silver-chloride 22 x 22 mm surface-EMG electrodes. 6 needed per session (11 on participant's first session) |
NeuroPlus electrode (22 x 35 mm) x 1 | Vermont Medical Inc. | A10041-60 | Disposable self-adhesive silver/silver-chloride 22 x 35 mm surface-EMG electrode. 1 needed per session. |
Snap lead x 2 | any | EDR1220 | Leads for stimulating electrodes: 1.5mm DIN to button snap |
Wire | any | 8–10 cm length of single-core insulated wire |