Summary

Процедура изучения вызванного стрессом рецидива героина в поисках воздержания, назначенного наказанием

Published: March 23, 2022
doi:

Summary

Описана процедура, которая демонстрирует устойчивый острый рецидив героина, вызванный лишением пищи, после воздержания, назначенного наказанием. Модель воздержания, назначаемая наказанием, была успешно реализована с использованием графика поиска и приема для самостоятельного введения героина. Тесты на героин затем проводятся после 24 часов стресса при лишении пищи.

Abstract

Процедура воздержания, назначенная наказанием, моделирует добровольное воздержание, которое люди инициируют из-за неблагоприятных последствий, связанных с приемом наркотиков. Эта модель была реализована в экспериментах с использованием различных видов веществ, таких как метамфетамин, кокаин и алкоголь. Однако воздержание, вызванное наказанием, у животных, обученных героину, не было продемонстрировано. Кроме того, острый стресс является ключевым триггером для рецидива у людей и животных моделей. Ранее было продемонстрировано, что острая нехватка продовольствия приводила к восстановлению в употреблении кокаина и героина. Процедура, описанная здесь, может быть использована для оценки воздействия острого стресса на героин после воздержания, назначенного наказанием. В общей сложности 8 крысам были имплантированы хронические внутривенные (т.е.) катетеры и обучены самостоятельному введению героина (0,1 мг / кг / инфузия) в течение 18 дней по графику поиска-приема. Завершение поиска ссылки давало доступ к рычагу приема, который сочетался с вливанием героина. Рычаг поиска был запрограммирован с переменным интервалом 60 графика армирования (VI60), а рычаг захвата был запрограммирован с фиксированным соотношением 1 графика усиления (FR1). После обучения самоуправлению легкий удар ногой был поставлен на 30% завершенных звеньев поиска вместо расширения рычага захвата. Интенсивность толчков в ногу увеличивалась на 0,1 мА за ежедневный сеанс с 0,2 мА до 1,0 мА. Тесты на поиск героина проводились после 24 ч лишения пищи (FD) или насыщенных состояний. Крысы, находящиеся в состоянии острой нехватки пищи, значительно увеличили героин, ищущий воздержание, назначенное наказанием.

Introduction

Рецидив является наиболее сложной проблемой в лечении употребления наркотиков 1,2. Тем не менее, только несколько фармакологических методов лечения одобрены, чтобы помочь избежать рецидива у людей3. Опиоидная эпидемия, с которой в настоящее время сталкивается Северная Америка, является ярким примером этого, и она требует рассмотрения различных подходов на животных моделях рецидива опиоидов.

Было показано, что острый стресс является ключевым триггером рецидива у людей4. Одним из экологических стрессоров, который часто ассоциируется с наркоманией, является лишение пищи. Потребители наркотиков часто предпочитают выделять ресурсы на получение лекарств вместо продуктов питания. Было показано, что дефицит калорий коррелирует с более высоким рецидивом употребления сигарет5 и алкоголя6. Из-за этических и практических проблем в течение последних десятилетий были разработаны модели животных для облегчения исследований в этой области. На животных моделях было продемонстрировано, что острая нехватка пищи надежно восстанавливает угасший героин, ищущий7. В настоящее время большинство животных моделей рецидива основаны на процедурах воздержания, которые либо не являются репрезентативными для человеческого воздержания (например, модели, основанные на вымирании), либо охватывают только небольшой процент потребителей наркотиков, которые вынуждены воздерживаться из-за тюремного заключения или стационарного лечения (например, модели принудительного воздержания). Основная причина, по которой потребители наркотиков предпочитают воздерживаться, заключается в негативных последствиях, связанных с поиском наркотиков и приемом8. Воздержание, налагаемое наказанием, является животной моделью, которая имитирует негативные последствия, связанные с поиском наркотиков для добровольного воздержания у людей. Эта модель вводит аверсивный стимул, например, легкий толчок ногой, с поиском или приемом наркотиков, что приводит к тому, что животное добровольно прекращает прием препарата. Другой процедурой, которая включает в себя негативные последствия для поиска наркотиков, является модель конфликта электрического барьера для воздержания от наркотиков и рецидива9. Крыса должна пересечь электрический барьер, чтобы выполнить оперантное поведение, связанное с самостоятельным введением наркотиков. Модель была успешно использована для демонстрации добровольного воздержания и рецидива психостимуляторов и опиоидных препаратов10,11. Однако в рамках процедуры электрического барьера усилия по поиску наркотиков всегда связаны с отвратительным событием, в отличие от человеческого состояния. Кроме того, сам прием наркотиков может пересекаться с электрическим толчком ноги, поскольку животное возвращается в безопасную зону после инфузии, снова пересекая барьер.

Воздержание от наказания использовалось с другими наркотиками, такими как кокаин12, алкоголь13, метамфетамин14, ремифентанил15, но оно никогда не применялось к животным, обученным героину. Модель была использована для изучения рецидива, вызванного праймингом14 и лекарственно-ассоциированными сигналами16, но она не была интегрирована в процедуру рецидива, вызванную стрессом. Процедура, описанная здесь, используется для демонстрации острого рецидива героина, вызванного лишением пищи, после воздержания, назначенного наказанием, у самцов крыс.

Protocol

Все крысы обрабатываются в соответствии с руководящими принципами Канадского совета по уходу за животными. Одобрение всех экспериментальных процедур было предоставлено Комитетом по этике исследований животных Университета Конкордия. 1. Животные Приобре…

Representative Results

Самцы крыс продемонстрировали увеличение нажатий рычагов поиска по мере увеличения графика подкрепления в течение тренировочных дней и надежного, постоянного количества вливаний героина в течение тренировочных дней (рисунок 1). Во время наказания крысы уменьшали коли…

Discussion

В настоящем документе есть две важные демонстрации. Во-первых, подтверждение наложенного наказанием воздержания с использованием цепочки поиска и приема с героином. Во-вторых, было продемонстрировано, что вызванный стрессом рецидив может наблюдаться в рамках процедуры воздержания, н?…

Offenlegungen

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Эта работа была поддержана Программой открытий Совета по естественным наукам и инженерии (США: RGPIN-2016-06694).

Materials

Anafen Injection 100 mg/mL Vial/50 mL MERIAL Canada, Inc. 1938126 anti-inflammatory drug
Balance arm Coulbourn Instruments H29-01
Cannulae (22 G, 5-up) Plastics One C313G-5up
Environment connection board & Linc cable Coulbourn Instruments H03-04
Fixed speed infusion pump (3.3 RPM) Coulbourn Instruments A73-01-3.3
GE Marine Silicon GE SE-1134
Graphic State Notation 3 Coulbourn Instruments GS3 Software
Habitest universal Linc Coulbourn Instruments H02-08
Heroin HCl National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA
House light-Rat Coulbourn Instruments H11-01R
Isofluorane USP 99.9% Vial/250 mL Fresenius Kabi Canada Ltd 2237518
Liquid Swivels, Plastic, 22 G Lomir Biomedical, Inc. RSP1
Rat test cage Coulbourn Instruments H10-11R-TC Operant conditioning chambers
Retractable lever-Rat Coulbourn Instruments H23-17RA
Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) Fisher Scientific (Canada) 1118915A
Single high-bright cue-Rat Coulbourn Instruments H11-03R
Sound attenuation boxes Concordia University Home made
Stainless steal grid floor Coulbourn Instruments H10-11R-TC-SF
System controller 2 Coulbourn Instruments SYS CTRL 2
System power base Coulbourn Instruments H01-01
Tone module 2.9 KHz Coulbourn Instruments H12-02R-2.9
Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) VWR 63018-044

Referenzen

  1. Jaffe, J. H., Gilman, A. G., Rall, T. W., Nies, A. S., Taylor, P. Drug addiction and drug abuse. Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. , 522-573 (1990).
  2. O’Brien, C. P., McLellan, A. T. Myths about the treatment of addiction. Lancet. 347, 237-240 (1996).
  3. Miczek, K. A., de Wit, H. Challenges for translational psychopharmacology research–some basic principles. Psychopharmacology (Berl). 199 (3), 291-301 (2008).
  4. Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse. Psychopharmacology. 158, 343-359 (2001).
  5. Cheskin, L. J., Hess, J. M., Henningfield, J., Gorelick, D. A. Calorie restriction increases cigarette use in adult smokers. Psychopharmacology. 179, 430-436 (2005).
  6. Krahn, D., Kurth, C., Demitrack, M., Drewnowski, A. The relationship of dieting severity and bulimic behaviors to alcohol and other drug use in young women. Journal of Substance Abuse. 4, 341-353 (1992).
  7. Shalev, U., Highfield, D., Yap, J., Shaham, Y. Stress and relapse to drug seeking in rats: studies on the generality of the effect. Psychopharmacology. 150, 337-346 (2000).
  8. Peck, J. A., Ranaldi, R. Drug abstinence: exploring animal models and behavioral treatment strategies. Psychopharmacology (Berl). 231 (10), 2045-2058 (2014).
  9. Cooper, A., Barnea-Ygael, N., Levy, D., Shaham, Y., Zangen, A. A conflict rat model of cue-induced relapse to cocaine seeking). Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 117-125 (2007).
  10. Barnea-Ygael, N., Yadid, G., Yaka, R., Ben-Shahar, O., Zangen, A. Cue-induced reinstatement of cocaine seeking in the rat "conflict model": effect of prolonged home-cage confinement. Psychopharmacology (Berl). 219 (3), 875-883 (2012).
  11. Fredriksson, I., Applebey, S. V., Minier-Toribio, A., Shekara, A., Bossert, J. M., Shaham, Y. Effect of the dopamine stabilizer (-)-OSU6162 on potentiated incubation of opioid craving after electric barrier-induced voluntary abstinence. Neuropsychopharmacology. 45 (5), 770-779 (2020).
  12. Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
  13. Marchant, N. J., Campbell, E. J., Kaganovsky, K. Punishment of alcohol-reinforced responding in alcohol preferring P rats reveals a bimodal population: Implications for models of compulsive drug seeking. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 87, 68-77 (2018).
  14. Krasnova, I. N., et al. Incubation of methamphetamine and palatable food craving after punishment-induced abstinence. Neuropsychopharmacology. 39 (8), 2008-2016 (2014).
  15. Panlilio, L. V., Thorndike, E. B., Schindler, C. W. Reinstatement of punishment-suppressed opioid self-administration in rats: an alternative model of relapse to drug abuse. Psychopharmacology (Berl). 168 (1-2), 229-235 (2003).
  16. Economidou, D., Pelloux, Y., Robbins, T. W., Dalley, J. W., Everitt, B. J. High impulsivity predicts relapse to cocaine-seeking after punishment-induced abstinence. Biological Psychiatry. 65 (10), 851-856 (2009).
  17. Sedki, F., D’Cunha, T., Shalev, U. A procedure to study the effect of prolonged food restriction on heroin seeking in abstinent rats. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (81), e50751 (2013).
  18. Venniro, M., Caprioli, D., Shaham, Y. Animal models of drug relapse and craving: From drug priming-induced reinstatement to incubation of craving after voluntary abstinence. Progress in Brain Research. 224, 25-52 (2016).
  19. Deroche-Gamonet, V., Piazza, P. V. Psychobiology of cocaine addiction: Contribution of a multi-symptomatic animal model of loss of control. Neuropharmacology. 76, 437-449 (2014).
  20. Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
  21. Epstein, D. H., Kowalczyk, W. J. Compulsive seekers: Our take. Two clinicians’ perspective on a new animal model of addiction. Neuropsychopharmacology. 43 (4), 677-679 (2018).
  22. Hser, Y. I., Hoffman, V., Grella, C. E., Anglin, M. D. A 33-year follow-up of narcotics addicts. Archives of General Psychiatry. 58 (5), 503-508 (2001).
  23. Chen, B. T., et al. Rescuing cocaine-induced prefrontal cortex hypoactivity prevents compulsive cocaine seeking. Nature. 496 (7445), 359-362 (2013).

Play Video

Diesen Artikel zitieren
Borges, C., Charles, J., Shalev, U. A Procedure to Study Stress-Induced Relapse of Heroin Seeking after Punishment-Imposed Abstinence. J. Vis. Exp. (181), e63657, doi:10.3791/63657 (2022).

View Video