凍結と飛行行動を研究する新しいパブロビアン恐怖コンディショニングパラダイム

恐怖は、即時の脅威^1,2に対する進化的に保存された適応応答^である。生物は脅威に対する先天的な防御的反応を持っていますが、学習された関連は、危険の刺激予測に対する適切な防御応答を引き出すために重要です³.防御応答を制御する脳回路における調節不全は、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、パニック障害^4、および特異的恐怖症^5、6のような複数の衰弱性不安障害に関連する不適応反応に寄与する可能性がある。米国における不安障害の有病率は成人19.1%、青年^期の31.9%^である。これらの病気の負担は、個人の毎日のルーチンに非常に高く、彼らの生活の質に悪影響を及ぼします。

過去数十年にわたり、パブロビアン恐怖コンディショニングは、恐怖関連の学習と記憶^9、10、11の基礎となる神経メカニズムに関する多大な洞察を得るための強力なモデルシステムとして機能してきました。パブロビアン恐怖コンディショニングは、条件付き刺激(CS、聴覚刺激など)と非調節的な無条件刺激(米国、例えば、電気的フットショック⁾¹²を組み合わせたりすることを伴う。凍結は標準的なパブロビアンコンディショニングパラダイムで呼び起こされ、測定される支配的な行動であるため、脱出/飛行応答などの積極的な防御行動の神経制御メカニズムはほとんど未踏のままです。これまでの研究では、飛行などの防御行動の異なる形態は、脅威の強度、近接性および文脈^13、14に応じて呼び起こされることを示している。脳がさまざまなタイプの防御行動を制御する方法を研究することは、恐怖および不安障害で調節不全である神経細胞プロセスの理解に大きく寄与する可能性がある。

この重要なニーズに対処するために、我々は凍結¹⁵に加えて、飛行と脱出ジャンプを引き出す修正されたパブロビアンコンディショニングパラダイムを開発しました。このパラダイムでは、マウスは純粋なトーンと白いノイズからなる連続化合物刺激(SCS)で条件付けられます。強い電気フットショックとSCSをペアリングした2日間の後、マウスは、ホワイトノイズ中のトーン成分と飛行に応答して凍結を示す。条件付き凍結と飛行動作の間の行動の切り替えは、迅速かつ一貫しています。興味深いことに、マウスは、以前に提供されたフットショック(コンディショニングコンテキスト)と同じコンテキストでホワイトノイズCSが提示された場合にのみ飛行挙動を示しますが、中立的な文脈では示されません。代わりに、凍結応答は、トーンに比べてホワイトノイズに応答して凍結の有意に高いレベルで、この中立的な文脈で支配します。これは、防御応答強度を調節する際の文脈の役割と、従来の脅威調整パラダイム^16,17に見られる恐怖関連の学習および記憶における文脈情報の調節的役割と一致している。このモデルでは、コンテキスト固有の方法で複数の防御動作を対象範囲内で直接比較できます。