Summary

Carrera de la rueda y la complejidad del entorno como una intervención terapéutica en un modelo animal de TEAF

Published: February 02, 2017
doi:

Summary

El ejercicio cardiovascular y experiencias estimulantes en un entorno complejo tienen beneficios positivos en múltiples medidas de plasticidad neuronal en el cerebro de roedores. En este artículo se va a discutir la implementación de estas intervenciones como "superintervention", que combina rueda corriente y la complejidad del medio ambiente y abordará las limitaciones de estas intervenciones.

Abstract

El ejercicio aeróbico (por ejemplo, la rueda de rodadura (WR) se utiliza ampliamente en la investigación con animales) un impacto positivo en muchas medidas de potencial neuroplástico en el cerebro, como las tasas de neurogénesis adulta, la angiogénesis y la expresión de factores neurotróficos en roedores. Esta intervención también se ha demostrado para mitigar los aspectos conductuales y neuroanatómicos de los impactos negativos de los teratógenos (es decir, la exposición del desarrollo al alcohol) y la neurodegeneración relacionada con la edad en los roedores. complejidad ambiental (CE) se ha demostrado que producen numerosos beneficios neuroplásticos en estructuras corticales y subcorticales y se puede acoplar con la rueda de funcionamiento para aumentar la proliferación y supervivencia de células nuevas en el hipocampo adulto. La combinación de estas dos intervenciones proporciona un robusto "superintervention" (WR-EC) que puede ser implementado en una variedad de modelos de roedores de trastornos neurológicos. Vamos a discutir la implementación de WR / CE y su constituyente enintervenciones para su uso como un motor más potente intervención terapéutica en ratas utilizando el modelo animal de la exposición prenatal al alcohol en los seres humanos. También vamos a discutir los cuales son absolutamente necesarios elementos de los procedimientos de las intervenciones y cuáles se pueden alterar dependiendo de la pregunta o las instalaciones del experimentador.

Introduction

La cría en diferentes entornos de mucho tiempo se sabe que causa cambios en varias mediciones del bienestar neurológico. Muchos estudios analizan los efectos beneficiosos de la cría en un entorno complejo (CE) empezando con la investigación innovadora por Diamond y Rosenzweig (por ejemplo, 1, 2) y Greenough (Por ejemplo, 3, 4). CE se ha demostrado que tiene un innegables efectos positivos sobre los cambios sinápticos y celulares en el cerebro 5, 6, 7. EC puede afectar a una multiplicidad de regiones del cerebro incluyendo el hipocampo 8, 9 y la corteza visual 10, 11, el cuerpo estriado ventral 12, 13, asícomo la función neuroinmune en todo el cerebro (revisado en 14). Particular interés se ha desarrollado a partir de los estudios sobre hipocampo cuando se demostró que la EC puede aumentar la tasa de supervivencia de las células granulares adultos nacidos de la circunvolución dentada a través de la plasticidad dendríticas 9, 13. Este último punto ha recogido mucho interés debido a la creciente cuerpo de literatura que indica que el ejercicio cardiovascular promueve la neurogénesis adulta, tanto en el cerebro sano y dañado 15, 16, 17, 18. Rueda de rodadura (WR) es un fácil de implementar forma de actividad cardiovascular voluntario que se ha demostrado que es beneficioso en modelos de roedores de trastornos neurológicos o envejecimiento 17, 19, 20. WR afecta a la expresión de factores de crecimiento tanto en el sistema nervioso central y periférico 21, 22, 23.

Combinando (posteriormente) WR y CE en un "superintervention" (WR-EC) (es decir, 12 días de WR seguido de 30 días en CE) proporciona un aumento robusto en la neurogénesis adulta del hipocampo y aumento de la supervivencia de las células recién proliferado 8, la sentido de que en el modelo animal de TEAF no se logra por componentes individuales (ver a continuación). Dado que los dos componentes de WR-CE afectan a una gran variedad de estructuras dentro del cerebro 13 (WR revisado en 22, CE revisado en 24), la implementación de esta intervención se puede aplicar fácilmente a los modelos de roedores de ambos modelos inicio de la vida y de desarrollo posteriores del neurológica deterioro (por ejemplo, la exposición al alcohol neonatal, el envejecimiento, el estrés primeros años de vida).

nt "> Integración de WR-CE en los períodos de los adolescentes y principios de adultos (es decir, los días postnatales 30 – 72) pueden mejorar algunos de los efectos negativos de un modelo de rata de los trastornos del espectro alcohólico fetal (TEAF) 8 Una colección de estudios ha. demostrado que los roedores expuestos al alcohol desde el primer día postnatal (PD) del 4 al 9 de visualización déficits significativos en las medidas neuroanatómicas tales como la complejidad dendrítica 25, el desarrollo del cerebelo 26, 27 y capacidad de respuesta neuroinmune 28, así como manifestaciones de problemas de aprendizaje y de la memoria 29, 30, 31 . Incluso una cantidad reducida de la exposición al alcohol dentro de esta ventana de tiempo (es decir, PD 7 a 9) puede dar lugar a deficiencias en el aprendizaje y la memoria en ratas adolescentes y adultas 32 mientras que algunas estructuras ya no ven signeuroanatomical deterioro significa- 27. Muchos de estos déficits – además de alteraciones del comportamiento en las tareas dependiente del hipocampo – se han atenuado después de la exposición a este paradigma de 8, 33 o WR solo 25, 31 WR-CE. Aunque WR solo ha habido una intervención ampliamente utilizado, la combinación de WR-CE aún no se ha utilizado en la literatura a pesar de su capacidad para mantener los beneficios relativamente a corto plazo de 8 WR. En este artículo se discutirá la implementación de la intervención WR-CE durante la adolescencia. Aunque este paradigma se utiliza en el contexto de la exposición temprana alcohol postnatal, puede ser introducido en varios modelos de roedores para evaluar el potencial cerebral para la neuroplasticidad en los modelos de trastornos cerebrales.

Protocol

Declaración de Ética: El siguiente protocolo fue aprobado por el Comité de Cuidado y Uso de Animales Institucional (IACUC) de la Universidad de Delaware. 1. Exposición del desarrollo (o Modelo de Exposición etanol en exceso y similares) En PD3, determinar el sexo de cada animal y transversal fomentar cualquier animal si es necesario para mantener el tamaño de camada (8 animales) y sexo (4 machos: hembras 4) consistente dentro de cada camada. NOTA: Es importante mantener el tamaño de cama…

Representative Results

Con el fin de evaluar el efecto de la intervención estupendo, hay que fijarse en los efectos de cada uno de sus elementos constitutivos – WR y CE – en nuestras medidas de interés. Las figuras 1 a 3 (más adelante) apareció en una publicación anterior utilizando este paradigma 8. Figura 4 apareció en una tesis doctoral 36. Estos datos ilustran el impacto de WR-CE sobre la neurogénesis …

Discussion

En el protocolo anterior, hemos demostrado una intervención conveniente para rescatar a los déficits neuroanatómicas después de la exposición neonatal alcohol. Esta intervención se puede utilizar como agente terapéutico en otros modelos animales debido a la solidez de cada uno de los componentes de la intervención. Actividad cardiovascular voluntaria en forma de WR se ha demostrado beneficiar a varios resultados conductuales 38, 39 e inducir alteraciones…

Offenlegungen

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

We would like to dedicate this work to the memory of late Dr. William T. Greenough, a great mentor, a colleague and a friend. This work was supported by NIH/NIAAA grant number AA009838 and NIH/NIGMS COBRE: The Delaware Center for Neuroscience research grant 1P20GM103653 to AYK. We are grateful to the former and current members of Klintsova lab.

Materials

Female Time-pregnant Long Evans Rats Envigo (Formerly: Harlan, Inc.) Average litter size is 8-10 pups
Black India Ink Higgins (Chartpak, Inc.) 44201
Syringes and Injection Needles Becton, Dickinson and Company (BD) Assorted For injection of pawmarking ink, administration of milk-alcohol solution
Ear Punch Kent Scientific Corporation INS750076
Running Wheels Wahmann Labs Wahmann Running Wheel is discontinued. Substitute with  One per cage
EC Cage Martin's Cages, Inc. R-695
Small EC Toys Assorted
Medium EC Toys Assorted Should be able to fit 1-2 rats inside of/ on top of object
Large EC Toys Assorted Should be able to fit 3 or more rats inside of/on top of object

Referenzen

  1. Diamond, M. C., et al. Increases in cortical depth and glia numbers in rats subjected to enriched environment. J Comp Neurol. 128 (1), 117-126 (1966).
  2. Rosenzweig, M. R., Bennett, E. L., Hebert, M., Morimoto, H. Social grouping cannot account for cerebral effects of enriched environments. Brain Res. 153 (3), 563-576 (1978).
  3. Greenough, W. T. Experiential modification of the developing brain. Am Sci. 63 (1), 37-46 (1975).
  4. Volkmar, F. R., Greenough, W. T. Rearing complexity affects branching of dendrites in the visual cortex of the rat. Science. 176 (4042), 1445-1447 (1972).
  5. Greenough, W. T., Volkmar, F. R., Juraska, J. M. Effects of rearing complexity on dendritic branching in frontolateral and temporal cortex of the rat. Exp Neurol. 41 (2), 371-378 (1973).
  6. Sampedro-Piquero, P., Zancada-Menendez, C., Begega, A. Housing condition-related changes involved in reversal learning and its c-Fos associated activity in the prefrontal cortex. Neurowissenschaften. 307, 14-25 (2015).
  7. Sirevaag, A. M., Greenough, W. T. Differential rearing effects on rat visual cortex synapses. III. Neuronal and glial nuclei, boutons, dendrites, and capillaries. Brain Res. 424 (2), 320-332 (1987).
  8. Hamilton, G. F., Boschen, K. E., Goodlett, C. R., Greenough, W. T., Klintsova, A. Y. Housing in environmental complexity following wheel running augments survival of newly generated hippocampal neurons in a rat model of binge alcohol exposure during the third trimester equivalent. Alcohol Clin Exp Res. 36 (7), 1196-1204 (2012).
  9. Kempermann, G., Kuhn, H. G., Gage, F. H. More hippocampal neurons in adult mice living in an enriched environment. Nature. 386 (6624), 493-495 (1997).
  10. Juraska, J. M., Greenough, W. T., Elliott, C., Mack, K. J., Berkowitz, R. Plasticity in adult rat visual cortex: an examination of several cell populations after differential rearing. Behav Neural Biol. 29 (2), 157-167 (1980).
  11. Turner, A. M., Greenough, W. T. Differential rearing effects on rat visual cortex synapses. I. Synaptic and neuronal density and synapses per neuron. Brain Res. 329 (1-2), 195-203 (1985).
  12. Brenes, J. C., Rodriguez, O., Fornaguera, J. Differential effect of environment enrichment and social isolation on depressive-like behavior, spontaneous activity and serotonin and norepinephrine concentration in prefrontal cortex and ventral striatum. Pharmacol Biochem Behav. 89 (1), 85-93 (2008).
  13. Kolb, B., Gorny, G., Soderpalm, A. H., Robinson, T. E. Environmental complexity has different effects on the structure of neurons in the prefrontal cortex versus the parietal cortex or nucleus accumbens. Synapse. 48 (3), 149-153 (2003).
  14. Singhal, G., Jaehne, E. J., Corrigan, F., Baune, B. T. Cellular and molecular mechanisms of immunomodulation in the brain through environmental enrichment. Front Cell Neurosci. 8, 97 (2014).
  15. Helfer, J. L., Goodlett, C. R., Greenough, W. T., Klintsova, A. Y. The effects of exercise on adolescent hippocampal neurogenesis in a rat model of binge alcohol exposure during the brain growth spurt. Brain Res. 1294, 1-11 (2009).
  16. van Praag, H., et al. Functional neurogenesis in the adult hippocampus. Nature. 415 (6875), 1030-1034 (2002).
  17. van Praag, H., Shubert, T., Zhao, C., Gage, F. H. Exercise enhances learning and hippocampal neurogenesis in aged mice. J Neurosci. 25 (38), 8680-8685 (2005).
  18. Vivar, C., Peterson, B. D., van Praag, H. Running rewires the neuronal network of adult-born dentate granule cells. Neuroimage. 1 (131), 29-41 (2015).
  19. Mustroph, M. L., et al. Increased adult hippocampal neurogenesis is not necessary for wheel running to abolish conditioned place preference for cocaine in mice. Eur J Neurosci. 41 (2), 216-226 (2015).
  20. Patten, A. R., et al. Long-term exercise is needed to enhance synaptic plasticity in the hippocampus. Learn Mem. 20 (11), 642-647 (2013).
  21. Carro, E., Nunez, A., Busiguina, S., Torres-Aleman, I. Circulating insulin-like growth factor I mediates effects of exercise on the brain. J Neurosci. 20 (8), 2926-2933 (2000).
  22. Cotman, C. W., Berchtold, N. C. Exercise: a behavioral intervention to enhance brain health and plasticity. Trends Neurosci. 25 (6), 295-301 (2002).
  23. Praag, H., Fleshner, M., Schwartz, M. W., Mattson, M. P. Exercise, energy intake, glucose homeostasis, and the brain. J Neurosci. 34 (46), 15139-15149 (2014).
  24. van Praag, H., Kempermann, G., Gage, F. H. Neural consequences of environmental enrichment. Nat Rev Neurosci. 1 (3), 191-198 (2000).
  25. Hamilton, G. F., Criss, K. J., Klintsova, A. Y. Voluntary exercise partially reverses neonatal alcohol-induced deficits in mPFC layer II/III dendritic morphology of male adolescent rats. Synapse. 69 (8), 405-415 (2015).
  26. Goodlett, C. R., Thomas, J. D., West, J. R. Long-term deficits in cerebellar growth and rotarod performance of rats following "binge-like" alcohol exposure during the neonatal brain growth spurt. Neurotoxicol Teratol. 13 (1), 69-74 (1991).
  27. Goodlett, C. R., Lundahl, K. R. Temporal determinants of neonatal alcohol-induced cerebellar damage and motor performance deficits. Pharmacol Biochem Behav. 55 (4), 531-540 (1996).
  28. Boschen, K., Ruggiero, M., Klintsova, A. Neonatal binge alcohol exposure increases microglial activation in the developing rat hippocampus. Neurowissenschaften. 324, 355-366 (2016).
  29. Goodlett, C. R., Peterson, S. D. Sex differences in vulnerability to developmental spatial learning deficits induced by limited binge alcohol exposure in neonatal rats. Neurobiol Learn Mem. 64 (3), 265-275 (1995).
  30. Murawski, N. J., Klintsova, A. Y., Stanton, M. E. Neonatal alcohol exposure and the hippocampus in developing male rats: effects on behaviorally induced CA1 c-Fos expression, CA1 pyramidal cell number, and contextual fear conditioning. Neurowissenschaften. 206, 89-99 (2012).
  31. Thomas, J. D., Sather, T. M., Whinery, L. A. Voluntary exercise influences behavioral development in rats exposed to alcohol during the neonatal brain growth spurt. Behav Neurosci. 122 (6), 1264-1273 (2008).
  32. Hamilton, G. F., et al. Neonatal alcohol exposure disrupts hippocampal neurogenesis and contextual fear conditioning in adult rats. Brain Res. 1412, 88-101 (2011).
  33. Hamilton, G. F., et al. Exercise and environment as an intervention for neonatal alcohol effects on hippocampal adult neurogenesis and learning. Neurowissenschaften. 265, 274-290 (2014).
  34. Kelly, S. J., Lawrence, C. R., Nagy, L. E. . Alcohol: Methods and Protocols. , (2008).
  35. Helfer, J. L., et al. Binge-like postnatal alcohol exposure triggers cortical gliogenesis in adolescent rats. J Comp Neurol. 514 (3), 259-271 (2009).
  36. Hamilton, G. F. . Behavioral Interventions to Alleviate the Impact of Neonatal Alcohol Exposure on Cell Morphology in the Rodent Hippocampus and Medial Prefrontal Cortex. Doctor of Philosophy thesis. , (2012).
  37. Klintsova, A. Y., et al. Persistent impairment of hippocampal neurogenesis in young adult rats following early postnatal alcohol exposure. Alcohol Clin Exp Res. 31 (12), 2073-2082 (2007).
  38. Brockett, A. T., LaMarca, E. A., Gould, E. Physical exercise enhances cognitive flexibility as well as astrocytic and synaptic markers in the medial prefrontal cortex. PLoS One. 10 (5), e0124859 (2015).
  39. Creer, D. J., Romberg, C., Saksida, L. M., van Praag, H., Bussey, T. J. Running enhances spatial pattern separation in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (5), 2367-2372 (2010).
  40. Patten, A. R., et al. The benefits of exercise on structural and functional plasticity in the rodent hippocampus of different disease models. Brain Plast. 1 (1), 97-127 (2015).
  41. Van der Borght, K., et al. Physical exercise leads to rapid adaptations in hippocampal vasculature: temporal dynamics and relationship to cell proliferation and neurogenesis. Hippocampus. 19 (10), 928-936 (2009).
  42. Johansson, B. B., Belichenko, P. V. Neuronal plasticity and dendritic spines: effect of environmental enrichment on intact and postischemic rat brain. J Cereb Blood Flow Metab. 22 (1), 89-96 (2002).
  43. Sirevaag, A. M., Greenough, W. T. Differential rearing effects on rat visual cortex synapses. II. Synaptic morphometry. Brain Res. 351 (2), 215-226 (1985).
  44. Pham, T. M., Winblad, B., Granholm, A. C., Mohammed, A. H. Environmental influences on brain neurotrophins in rats. Pharmacol Biochem Behav. 73 (1), 167-175 (2002).
  45. Patten, A. R., et al. Long-term exercise is needed to enhance synaptic plasticity in the hippocampus. Learn Mem. 20 (11), 642-647 (2013).
  46. Patten, A. R., et al. The Benefits of Exercise on Structural and Functional Plasticity in the Rodent Hippocampus of Different Disease Models. Brain Plasticity. 1 (1), 97-127 (2015).
  47. Abou-Ismail, U. A. Are the effects of enrichment due to the presence of multiple items or a particular item in the cages of laboratory rat?. Appl Ani Behav Sci. 134 (1-2), 72-82 (2011).
  48. Stranahan, A. M., Khalil, D., Gould, E. Social isolation delays the positive effects of running on adult neurogenesis. Nat Neurosci. 9 (4), 526-533 (2006).
  49. Boschen, K. E., Hamilton, G. F., Delorme, J. E., Klintsova, A. Y. Activity and social behavior in a complex environment in rats neonatally exposed to alcohol. Alcohol. 48 (6), 533-541 (2014).
  50. Artola, A., et al. Long lasting modulation of the induction of LTD and LTP in rat hippocampal CA1 by behavioural stress and environmental enrichment. Eur J Neurosci. 23 (1), 261-272 (2006).
  51. Bergami, M., et al. A critical period for experience-dependent remodeling of adult-born neuron connectivity. Neuron. 85 (4), 710-717 (2015).
  52. Fréchette, M., Rennie, K., Pappas, B. A. Developmental forebrain cholinergic lesion and environmental enrichment: behaviour, CA1 cytoarchitecture and neurogenesis. Brain Res. 1252, 172-182 (2009).
  53. Rogers, J., et al. Dissociating the therapeutic effects of environmental enrichment and exercise in a mouse model of anxiety with cognitive impairment. Transl Psychiatry. 6, e794 (2016).

Play Video

Diesen Artikel zitieren
Gursky, Z. H., Klintsova, A. Y. Wheel Running and Environmental Complexity as a Therapeutic Intervention in an Animal Model of FASD. J. Vis. Exp. (120), e54947, doi:10.3791/54947 (2017).

View Video