Muligheten av humane embryonale stamceller (hESC) for å skille ut ulike typer celler åpnet opp en ny æra av in vitro toksisitet testing ^1, sykdom modellering og regenerativ medisin ^2. Stamcellene er utstyrt med kapasitet til å kopiere seg selv, for å holde deres pluripotent tilstand, og for å skille ut spesialiserte celler ^3,4. Egenskapene til hESC (evne til å differensiere til alle viktige celletyper) er også funnet i andre humane pluripotente stamceller, som menneskeskapte pluripotente stamceller (hiPSC) eller celler som genereres av kjerneoverføring ^5. For eksempel har mange forskjellige hESC linjer blitt differensiert i nevroner ^6, nyreceller ^7, neural crest cellene ⁸ kardiomyocytter ^9-12, eller hepatocytter som celler ^13,14. Videre kan hESC spontant differensiere i celler av alle tre bakterie lag ^15-18 i embryoid organer (EBS) ^19,20. Early embryoutvikling er regulert av differensial uttrykk for ulike gener knyttet til de ulike bakterie lag som har blitt fanget på mRNA nivå ved transcriptomics bruker mikromatriseteknologi ^15. Dette arbeidet resulterte i etableringen av organspesifikke toksikologiske modeller basert på hESC / hiPSC og transcriptomics analyse (for oversikt se ^21,22). Disse modellene har fordeler fremfor den tradisjonelle bruken av forsøksdyr i toksikologiske studier, som prekliniske studier med forsøksdyr er ikke alltid logisk for menneskelig sikkerhet. Stoffet indusert toksisitet oppstått hos pasienter er ofte relatert til metabolske eller signalprosesser som skiller mellom mennesker og forsøksdyr. Arten Forskjellen har forhindret pålitelig deteksjon av tidlig utviklingstoksisitet hos mennesker, og for eksempel medikamenter som thalidomid ^23,24 og ^25,26 dietylstilbestrol ble trukket tilbake fra markedet på grunn av teratogenisitet. Thalidomide har ikke vist noen utviklingstoksisitet i rotter eller mus. Miljø kjemikalier som metylkvikksølv ²⁷ resulterte i prenatal utviklingstoksisitet når det gjelder nervesystemet i en rekke arter, men humane manifestasjoner har vært vanskelig å modellere i dyr. For å løse problemet med artsspesifisitet problemer, forskere som arbeider under ulike prosjekter basert på stamceller som ReProTect, ESNATS, DETECTIVE etc. er engasjert i utvikling av ulike modeller for embryotoksisitet, nevrotoksisitet, kardiotoksisitet, levertoksisitet og nefrotoksisitet ved hjelp av menneskegiftstoffer som mistenkes å påvirke mennesker. Under det europeiske konsortiet prosjektet "Embryonic Stem cellebasert Novel Alternative Testing Strategies (ESNATS)« Det er etablert fem testsystemer. En test system såkalt UKK (U niversitäts k linikum K OLN) test system delvis fanger tidlig menneskelig embryoutvikling. I denne system humane embryonale H9 celler er differensiert i tre bakterie lag (ektoderm, endoderm og mesoderm) ¹⁵ og bakterie lag spesifikke signaturer har blitt fanget av transcriptomics profil med Affymetrix microarray plattform. Ulike utviklingsgiftstoffer som thalidomid ^28, valproinsyre, metylkvikksølv ^16,17, eller cytosinarabinosid ¹⁵ har blitt testet i dette systemet, og toxicant bestemt gen signaturer er oppnådd. I en andre test-system, det såkalte UKN1 (U niversity av K onsta n z) testsystem 1, er H9-celler differensieres til neuroectodermal progenitorceller (NEP) i 6 dager. Dette er dokumentert av høy ekspresjon av nevrale genmarkører som Pax6 og OTX2. Under differensiering i 6 dager, har NEP celler vært utsatt for utviklings nevro-miljøgifter som VPA, metylkvikksølv. Giftstoff-spesifikke de-regulert transcriptomics profiler har vært obtainert som godt ved hjelp av Affymetrix microarray plattform ^16,29.

Den nye visjonen for toksikologi av det ^21. århundre ser for seg at testsystemer ikke bare gi fenotypiske beskrivelser som histopatologi in vivo, eller transkriptom endringer på slutten av langsiktige toxicant inkuberingene. Det foreslår heller at analysene gir mekanistisk informasjon ^3, og at denne informasjonen kan tilordnes til såkalte uønskede utfall trasé (AOP) som gir en vitenskapelig begrunnelse for skadelige effekter ^30. Å gi slik informasjon, testsystemer anvendes må være høyt kvalitetskontrollert ^31, som for eksempel dokumentert av robuste standarddriftsprosedyrer. Videre tidsavhengige endringer må kartlegges med høy oppløsning. Dette krever testsystemer med synkroniserte endringer ^32. De UKN1 og UKK testsystemer som er beskrevet her har blitt optimalisert for disse kravene.