Summary

En procedure til at undersøge effekten af ​​langvarig mad begrænsning på Heroin Søger i afholdende Rats

Published: November 11, 2013
doi:

Summary

En procedure, der giver mulighed for en demonstration af robust forstærkning af narkotika søger i fødevarer-begrænset rotter er beskrevet. Efter heroin selvadministration uddannelse, rotter gå gennem en afholdenhed periode, i et stoffrit miljø, hvor de er mildt mad begrænset. Drug søger testes derefter i den lægemiddel-associeret miljø.

Abstract

I humane narkomaner, kan eksponering for lægemiddelrelaterede stikord eller miljøer, der tidligere var forbundet med doping udløse tilbagefald i løbet af afholdenhed. Desuden kan forskellige miljømæssige udfordringer forværre denne effekt, samt øge igangværende medicinindtagelse.

Den procedure, vi beskriver her fremhæver konsekvenserne af en fælles miljømæssig udfordring, mad begrænsning på narkotika trang, der er udtrykt som en forøgelse af lægemiddel søger i afholdende rotter.

Rotter implanteret med kroniske intravenøse iv katetre, og derefter uddannet til at trykke på en løftestang for iv heroin over en periode på 10-12 dage. Efter den heroin selvadministration fase rotterne fjernet fra operant betingning kamre og huse i dyrets pleje facilitet for en periode på mindst 14 dage. Mens den ene gruppe holdes under ubegrænset adgang til mad (mæt gruppe), er en anden gruppe (FDR-gruppen) udsat for en mild mad begrænsning regime, der resulterer i deres kropsvægt fastholdt på 90% af deres nonrestricted kropsvægt. På dag 14 af mad begrænsning rotterne overføres tilbage til narkotika uddannelse miljø, og et lægemiddel-søger test køres under udryddelse betingelser (dvs.. Ringpresser resulterer ikke i heroin levering).

Den procedure, der præsenteres her resulterer i en meget robust forøgelse af heroin søger på testdagen i fødevare begrænsede rotter. Hertil kommer, i forhold til de akutte mad afsavn manipulationer vi har brugt før, den nuværende procedure er en mere klinisk relevant model for virkningen af ​​kaloriefattige begrænsning på narkotika søger. Desuden kunne det være tættere på den menneskelige tilstand, da rotterne ikke er forpligtet til at gå gennem en udslettelse-uddannelse fasen før lægemidlet-søger test, som er en integreret del af den populære genansættelse procedure.

Introduction

En af de store vanskeligheder i behandlingen af stofmisbrug er den høje sats for tilbagefald, selv efter lange perioder med afholdenhed 1,2. Studier i human misbrugere har identificeret et afgørende bidrag til miljømæssige udfordringer, såsom eksponering for lægemiddelrelaterede diskrete signaler eller miljøer 3 og stressende livsbegivenheder 4, til tilbagefald. En fælles miljømæssig udfordring, som blev anset for at have en effekt på narkotikamisbrug og trang er kronisk mad begrænsning. For eksempel er det blevet rapporteret, at kronisk caloric begrænsning er forbundet med øget cigaretrygning 5.   Desuden er slankekure sværhedsgrad (kaloriefattige restriktion) positivt korreleret med en øget forekomst af stofbrug i unge kvinder 6. Imidlertid er de underliggende hjernen mekanismer ikke fuldt forstået.

På grund af praktiske og etiske overvejelser forbundet med menneskelig forskning dyremodeller have blevet udviklet til at identificere de relevante neurale mekanismer. Vi har tidligere brugt genindsættelse procedure 7,8 for at demonstrere genoptagelse af slukket lægemiddel søger hos rotter, som udsættes for akut (24-48 timer) mad afsavn 9,10. Men en integreret del af genindsættelsen procedure er en udslettelse periode, der ikke er et fælles træk ved stofmisbrug behandlinger 11 (men se Epstein et al. 12 for en omfattende diskussion om gyldigheden af genindførelsen procedure). Desuden i det særlige tilfælde af kosten manipulationer i mennesker, kun kronisk mad begrænsning, men ikke akut mad afsavn, blev vist til effektivt at øge doping 5,13.

Derfor har vi foreslået en "afholdenhed procedure" 14, der tillader undersøgelse af virkningerne af kronisk mad begrænsning på medicin søger. Ved hjælp af denne procedure, vi har for nylig påvist en robust forstærkning af heroin søger i afholdende rotter efter udsættelse for 14 dage mild begrænsning 15 fødevarer.

Protocol

1.. Dyr Alle rotter behandles i overensstemmelse med retningslinjerne i den canadiske Rådet om Animal Care og godkendt alle de eksperimentelle procedurer blev ydet af Concordia University Animal Research Ethics Committee. Anskaf rotter på 275-300 g (mænd) eller 225-250 g (kvinder). Hus rotter i par indtil kirurgi i standard plast bure indeholder majskolbe sengetøj og makuleret papir. Oprethold rotter på en omvendt lys-mørke-cyklus (lyset slukket kl 9:30). …

Representative Results

Legemsvægte over tid: Typiske resultater viser, at kropsvægt forblive stabil i hele heroin selvadministration uddannelse. Under afholdenhed rotter med ubegrænset adgang til chow øge deres kropsvægt, mens dem, der er mad begrænset mindske deres kropsvægt til ca 90% af deres egen oprindelige kropsvægt eller 75-80% af mæt rottelegemsvægt (figur 2) . Infusioner, aktive og inaktive håndtag reaktioner med uddannelsen: infusioner samt aktiv løftestang reag…

Discussion

Den her beskrevne procedure har stærke ansigt gyldighed fordi 1) det giver mulighed for frivillig indtagelse og kontrol over lægemiddeladministrering medicin, 2) det bruger en administrationsvej, som er fælles i menneskelige misbrugere, 3) det afspejler (relativt) lange perioder af narkotika eksponering og afholdenhed, og 4) den undgår udslettelse uddannelse før lægemidlet-søger test, der er integreret i genindsættelse procedure, men sjældent ses i humane misbrugere 14. Desuden procedure modellerne e…

Offenlegungen

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Dette arbejde blev støttet af den naturlige Sciences & Engineering Council Discovery Program (USA: 298.915), Fonds de Recherche du Quebec – Santé (CSBN) og Canada Research Stole Program (US).

Materials

Name Company Catalogue Number
Ketamine (Vetalar, 100 mg/ml) Bioniche Animal Health Obtained through local distributer
Xylazine (Rompun, 100 mg/ml) Bayer Obtained through local distributer
Heroin HCl National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA
Anafen injection 1 mg/ml Vial/20 ml CDMV, Canada 12868
Equipment
Name Company Catalogue Number
Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) Fisher Scientific 1118915A
GE marine silicon GE SE-1134
Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) VWR 63018-044
Cannulae (22 G, 5-up) Plastics One C313G-5up
Liquid swivels, plastic, 22 G Lomir Biomedical, Inc. RSP1
Fixed speed infusion pump (3.3 rpm) Coulbourn Instruments A73-01-3.3
Rat test cage Coulbourn Instruments H10-11R-TC
Stainless steal grid floor Coulbourn Instruments H10-11R-TC-SF
House light-rat Coulbourn Instruments H11-01R
Single high-bright cue-rat Coulbourn Instruments H11-03R
Tone module 2.9 kHz Coulbourn Instruments H12-02R-2.9
Retractable lever-rat Coulbourn Instruments H23-17RA
Balance arm Coulbourn Instruments H29-01
Sound attenuation boxes Concordia University Home made
System controller 2 Coulbourn Instruments SYS CTRL 2
System power base Coulbourn Instruments H01-01
Habitest Universal Linc Coulbourn Instruments H02-08
Environment connection board & Linc cable Coulbourn Instruments H03-04
Graphic State Notation 3 Coulbourn Instruments GS3

Referenzen

  1. Jaffe, J. H., Gilman, A. G., Rall, T. W., Nies, A. S., Taylor, P. Drug addiction and drug abuse. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. , 522-573 (1990).
  2. O’Brien, C. P., McLellan, A. T. Myths about the treatment of addiction. Lancet. 347, 237-240 (1996).
  3. Childress, A. R., Ehrman, R., Rohsenow, D. J., Robbins, S. J., O’Brien, C. P., Lowinson, J. W., Luiz, P., Millman, R. B., Langard, G. Classically conditioned factors in drug dependence. Substance abuse: A comprehensive textbook. , 56-69 (1992).
  4. Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse?. Psychopharmacology. 158, 343-359 (2001).
  5. Cheskin, L. J., Hess, J. M., Henningfield, J., Gorelick, D. A. Calorie restriction increases cigarette use in adult smokers. Psychopharmacology. 179, 430-436 (2005).
  6. Krahn, D., Kurth, C., Demitrack, M., Drewnowski, A. The relationship of dieting severity and bulimic behaviors to alcohol and other drug use in young women. J. Subst. Abuse. 4, 341-353 (1992).
  7. de Wit, H., Stewart, J. Reinstatement of cocaine-reinforced responding in the rat. Psychopharmacology. 75, 134-143 (1981).
  8. Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H., Stewart, J. The reinstatement model of drug relapse: history, methodology and major findings. Psychopharmacology. 168, 3-20 (2003).
  9. Shalev, U., Highfield, D., Yap, J., Shaham, Y. Stress and relapse to drug seeking in rats: studies on the generality of the effect. Psychopharmacology. 150, 337-346 (2000).
  10. Tobin, S., Newman, A. H., Quinn, T., Shalev, U. A role for dopamine D1-like receptors in acute food deprivation-induced reinstatement of heroin seeking in rats. Int. J. Neuropsychopharmacol. 12, 217-226 (2009).
  11. Katz, J. L., Higgins, S. T. The validity of the reinstatement model of craving and relapse to drug use. Psychopharmacology. 168, 21-30 (2003).
  12. Epstein, D. H., Preston, K. L., Stewart, J., Shaham, Y. Toward a model of drug relapse: an assessment of the validity of the reinstatement procedure. Psychopharmacology. 189, 1-16 (2006).
  13. Zacny, J. P., de Wit, H. The effects of a restricted feeding regimen on cigarette smoking in humans. Addict. Behav. 17, 149-157 (1992).
  14. Fuchs, R. A., Lasseter, H. C., Ramirez, D. R., Xie, X. Relapse to drug seeking following prolonged abstinence: the role of environmental stimuli. Drug Discov. Today Dis. Models. 5, 251-258 (2008).
  15. D’Cunha, T. M., Sedki, F., Macri, J., Casola, C., Shalev, U. The effects of chronic food restriction on cue-induced heroin seeking in abstinent male rats. Psychopharmacology. 225, 241-250 (2013).
  16. Caprioli, D., Celentano, M., Dubla, A., Lucantonio, F., Nencini, P., Badiani, A. Ambience and drug choice: cocaine- and heroin-taking as a function of environmental context in humans and rats. Biol. Psychiatry. 65, 893-899 (2009).

Play Video

Diesen Artikel zitieren
Sedki, F., D’Cunha, T., Shalev, U. A Procedure to Study the Effect of Prolonged Food Restriction on Heroin Seeking in Abstinent Rats. J. Vis. Exp. (81), e50751, doi:10.3791/50751 (2013).

View Video