Durante a replicação, os vírus também podem evoluir geneticamente devido a mutações, mudanças permanentes no material genético. Erros mais espontâneos ocorrem quando o RNA está presente, pois a replicação requer a enzima transcriptase reversa, que não é revisada, levando a uma maior chance de evolução rápida e resistência a drogas. Este é o caso do vírus da imunodeficiência humana, ou HIV, o que faz com que ele seja tão difícil de combater.