Стволовые клетки- производные вирусные Ag-специфические T Лимфоциты подавить HBV репликации у мышей

После острой инфекции адаптивная иммунная система (т.е. гуморальный и клеточный иммунитет) контролирует основную часть острого гепатита, связанного с ВГВ. Тем не менее, ряд людей в Эндемичных регионах HBV не могут устранить вирусы и впоследствии преобразовать в качестве хронических лиц. Более 25% хронических пациентов (250 миллионов человек) во всем мире развивают прогрессирующее заболевание печени, в результате чего цирроз печени и/или гепатоцеллюлярной карциномы (HCC)¹. В результате искоренение настойчивых инфицированных клеток остается общей проблемой здоровья, несмотря на то, что имеется вакцина² и в настоящее время разрабатывается множество противовирусных препаратов. Стандартное лечение HBV-инфекции включает в себя аналоги ИФН-З, нуклеозида и нуклеотида. Эти агенты обладают непосредственной противовирусной активностью и иммуномодулирующими способностями. Тем не менее, сероконверсия HBe антигена (Ag)^– носители антител (Ab) и потеря сывороточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) появляются индивидуально примерно у 20% пациентов, а также весь иммунологический контроль вируса проверено лишением HBsAg составляет не более 5%³. Кроме того, реакция на лечение часто не является прочной. Профилактическая вакцинация с помощью рекомбинантных HBs Ag очень эффективна в профилактике инфекции, но терапевтическая вакцинация HBs Ag неэффективна. Очевидно, что При опосредованный Т-клеточными иммунными реакциями играет решающую роль в борьбе с инфекцией ВГВ и нарушением функции печени; однако, в хронических больных гепатитом, HBV-реактивные Т-клетки часто удаляются, дисфункциональные, или конвертировать исчерпаны^4,5,6. Следовательно, у людей с постоянной инфекцией ВГВ не удалось ни одного попытки восстановить иммунитет, специфический вХВ (т.е. Т-клеточный иммунитет) с помощью противовирусного средства, иммуномодулирующих цитокинов или лечебной иммунизации.

Приемная передача клеток (ACT) HBV Ag-специфических Т-клеток является эффективным лечением, направленным на то, чтобы в конечном итоге искоренить оставшиеся гепатоциты wih HBV^7,8. ACT HBV-специфических CTLs в HBV-инфицированных мышей было показано, что причиной переходного, легкого гепатита, и резкое падение ВГВ рибонуклеиновой кислоты (РНК) стенограммы в гепатоцитов. В этих исследованиях, CTLs не ингибировать транскрипцию генов HBV но усилил деградацию транскриптов HBV^9. HBV-специфических CTL важны для предотвращения вирусной инфекции и посредничать в очистке HBV^10,11. Для ACT основе средств правовой защиты, in vitro расширение HBV-специфических Т-клеток с высокой реактивностью для переселения in vivo было предложено быть идеальным методом^12,13,14; тем не менее, нынешние подходы ограничены в отношении их способности генерировать, отделять и расти соответствующие количества и качества HBV-специфических Т-клеток от пациентов для потенциальных методов лечения.

Хотя клинические испытания представляют безопасность, осуществимость и перспективную терапевтическую активность клеточного лечения с помощью инженерных Т-клеток, которые специфичны для Инфицированных вирусом ВпГ гепатоцитов, есть опасения по поводу неблагоприятных последствий происходящих из аутоиммунных реакций из-за перекрестной реактивности от неправильного T-клеточного рецептора (TCR)^15,16, вне целевого распознавания Ag неспецифическим TCR¹⁷ и на цель вне токсичности химерных рецепторов Ag (CAR) ^{18 лет , 19} со здоровыми тканями. В настоящее время генетически модифицированные Т-клетки, которые имеют только краткосрочную стойкость in vivo, обычно являются промежуточными или более поздними Т-клетками. На сегодняшний день, плюрипотентные стволовые клетки (PSCs) являются единственным источником для создания большого количества наивных однотипных Ag-специфических Т-клеток^20,21,22,23. Индуцированные ПЦ (iPSCs) просто преобразуются из соматических клеток пациента с помощью трансдукции генов нескольких транскрипционных факторов. В результате, iPSCs имеют те же характеристики, как у эмбриональных стволовых клеток (ESCs)²⁴. Благодаря гибкости и возможности для бесконечной способности к самообновлению, в дополнение к замене тканей, iPSC основе лечения могут быть широко применены в регенеративной медицине. Кроме того, полки, лежащие в основе iPSCs, могут существенно улучшить текущую клеточную терапию.

Общая цель этого метода заключается в генерации большого количества HBV-специфических CtLs из iPSCs (т.е. iPSC-CTLs) для иммунотерапии на основе АКТ. Преимущества по сравнению с альтернативными методами в том, что HBV-специфические iPSC-CTL имеют однотипный TCR и наивный фенотип, что приводит к большему развитию Т-клеток памяти после ACT. Показано, что ACT HBV-специфических iPSC-CTLs увеличивает миграцию функциональных CD8^и Т-клеток в печени и уменьшает репликацию HBV как в печени, так и в крови управляемых мышей. Этот метод показывает потенциальное использование вирусных Ag-специфических iPSC-CTL для иммунотерапии HBV и может быть адаптирован для генерации других вирусных Ag-специфических iPSC-T-клеток для вирусной иммунотерапии.