Приложения и методология техники ЯМР домена времени неразрушающего 19F для измерения содержания в фторсодержащих препаратов
Summary
Здесь представлен простой и неразрушающий метод, который измеряет среднее содержание лекарственных веществ в сформулировал препаратов, содержащих фтор, используя поле низкой фтора-19 (19F) время домен (TD) ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Этот метод может применяться для разработки и производства наркотиков в фармацевтической промышленности.
Abstract
Здесь мы описываем протокол, разработанный нашей группы, которая использует низкий поле фтора-19 (19F) время домен (TD) ядерного магнитного резонанса (ЯМР) для измерения среднее содержание фторсодержащих препаратов в их продукт разработанных лекарственных форм: таблетки или капсулы. Этот метод является для фторсодержащих препаратов, потому что он обнаруживает только содержание фтора, избегая интерференции наполнителей, что отсутствие фтора. Преимущества измерения активное содержимое фторсодержащих препаратов с помощью низкой поле 19F TD-ЯМР против высоких поле 19F твердотельного ЯМР (СС) являются простота метода; низкая стоимость; и неразрушающего характер техники, со всеми образцами для восстановления в нетронутыми формах (например, порошков, таблеток и капсул), что делает этот метод доступным для любой лаборатории.
Мы протестировали метод с тремя фторированные наркотиков продуктов, доступных на рынке – cinacalcet, лансопразол и ципрофлоксацин – с от 15 до 500 мг дозы. Результаты анализов, измеряется температура поле 19F TD-ЯМР, поддерживаемые сообщил лейбл претензий для содержимого средняя наркотиков.
Основываясь на простоту и воспроизводимость анализа, мы представляем эту методологию, осуществляются в любой лаборатории, включая заводы, как процесс аналитических технологий (PAT) инструмент в фармацевтической промышленности.
Introduction
В фармацевтической промышленности содержание лекарственных веществ в их подразделения из лекарственных форм (например, таблеток и капсул) должен быть в пределах диапазона на этикетке претензии встретиться контроля качества и эффективности руководящих принципов. Высокая производительность жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) является обычных аналитический метод, используемый для измерять содержание единообразия наркотиков в их разработанных форм. Однако метод является длительным и разрушительной, требующие роспуска препарата в его сформулировал форму, используя соответствующие растворители до анализа. Даже с автоматизации процесс может занять 1-3 ч за образец, в зависимости от развития соответствующего аналитического метода1,2,3. В дополнение к ВЭЖХ возле ИК-области спектра (NIR) был использован для той же цели и как средство PAT, с оговоркой, требующих chemometric анализ данных, делая ее осуществления длительных и более сложные4. Обе методики являются разрушительными, сформулировал препаратом, после анализа.
В этой рукописи, опишем пошаговое протокол методологии, ранее опубликованные в нашей группе5 для измерения среднее содержание фторсодержащих препаратов в их лекарственные формы (например, таблеток и капсул) с помощью низкой поле 19F ЯМР. С годами доля фторсодержащих препаратов на рынке, утвержденных во всем мире регулирующими учреждениями как разработанных лекарственных увеличилось с 2% в 1970 году до 25% в 20136. Поэтому мы считаем, что существует спрос для разработки простой, но более конкретные метод, чем в настоящее время доступные методы контроля качества содержания фторсодержащих препаратов в их разработанных форм.
Препараты, содержащие фтор-19 (19F) в их структурах имеют преимущество быть легко обнаружены 19F ЯМР из-за своей чувствительности изобилия и 83% 100% по сравнению с протонами7. Прямое измерение 1H TD-ЯМР не является полезным, поскольку наполнителей и API протонов, и общая Протон сигнал приходит от всех компонентов препарата продукта, что делает нецелесообразным для измерения содержания API в лекарственных средств с использованием 1 H TD-ЯМР. Таким образом измерения содержания наркотиков фторсодержащих лекарственных средств с использованием 19F TD-ЯМР имеет преимущество никакого вмешательства с наполнителями из-за отсутствия фтора. Для демонстрации нашей методологии измерения средняя наркотиков содержание фторсодержащих препаратов, мы выбрали три коммерчески сформулировал препаратов, содержащих фтора в разные дозы диапазонах. Рисунок 1 изображает структур наркотиков, выбран, где две из них – cinacalcet HCl8 и лансопразол9-есть trifluoromethyl (CF3) группа в их структурах, с дозы от 15 до 90 мг и третий один – ципрофлоксацин HCl моногидрата10 – содержит один атом фтора, придает ароматическое кольцо, с 500 мг.
Здесь мы демонстрируем методологии, мы разработали5 чтобы quantitate средняя наркотиков содержание фторсодержащих препаратов с помощью инструмента TD-ЯМР benchtop низкий поле (23,4 МГц для 1H и 22,0 МГц для 19F). Мы также сравнить два пакетов программного обеспечения (программное обеспечение калибровки Ри и Mnova), которые могут использоваться для сообщения о результатах.
Protocol
Representative Results
Discussion
Как больше фторсодержащих препаратов становятся доступны на рынке, мы разработали конкретные и простой методологии для измерения содержания средняя наркотиков фторсодержащих лекарственных средств с помощью низкой поле 19F TD-ЯМР5. Мы протестировали этот метод на тре?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Эта рукопись основан на ранее опубликованные статьи5. Перепечатано из5, авторского права к 2015 году, с разрешения от John Wiley и сыновья.
Мы благодарны нашего управления, доктор Джанет Cheetham, д-р Франсиско Альварес, Nagi д-р Arwinder и д-р Дэвид Семин, за их поддержку, интерес и поддержку для выполнения этого исследовательского проекта и д-р Minhui мА и г-н Роберт Мангер, за предоставление нам с cinacalcet HCl, его сформулировал таблетки и информация о препарате. Мы также хотим поблагодарить д-р Майкл Бернштейн, д-р Мануэль Перес и доктор Домингес Сантьяго за их конструктивную поддержку и обсуждения разработки в настоящее время коммерческой версии программного обеспечения Mnova, как он относится к количественный TD-ЯМР данные. Кроме того отдельное спасибо г-н Regnar л Madarang F.N.P. за предоставление нам универсальный cipro таблетки для проведения нашего исследования.
Materials
| MQC-23 | Oxford Instruments | 52-AM4044 | 23.4 MHz for 1H and 22.0 MHz for 19F |
| 26 mm Probe (19F) | Oxford Instruments | 52-AM4061 | 19F NMR probe |
| Cinacalcet HCl | Amgen | Lot 005002 M | Purity 99.8% |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 0010021308 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D1026396 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D118714 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D061829 | 60 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 00100213 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D064074 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 1026356 | 90 mg tablets |
| Lansoprazole | Fluka | Lot LRAA1897 | Purity 99.7% |
| Brand name Lansoprazole | Novartis | Lot DV1891 | 15 mg capsules |
| Lansoprazole generic | SUPERVALUE INC | Lot 2GE2027 | 15 mg capsules |
| Ciprofloxacin free base | Fluka | Lot BCBM7969V | 99.9% purity |
| Ciprofloxacin HCl monohydrate | Fluka | Lot P500044 | 94% purity as HCl salt |
| Cipro generic | Pack Pharmaceuticals | Lot PUB3033 | 500 mg tablets |
| 25 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-25TD-200-FB | |
| 18 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-18TD-200-FB | |
| 10 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-10TD-200-FB | |
| 5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-HL5-7 | |
| 3 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H3-7 | |
| 2.5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H5/2.5 |
References
- El-Yazigi, A., Wahab, F. A., Afrane, B. Stability Study and Content Uniformity of Prochloroperazine in Pharmaceutical Preparations by Liquid Chromatography. J Chromatogr A. 690, 71-76 (1995).
- Takeuchi, Y., Yoshida, M., Ito, A., Sunada, H. Uniformity of Drug Content During Pharmaceutical Dry Granulation by Roller Compaction and Tableting Processes. J Drug Del Sci Tech. 19 (2), 119-124 (2009).
- Toro, I., Dulsat, J. F., Fábregas, J. L., Claramunt, J. Development and Validation of a Fully Automated method of the Chromatographic Determination of Content Uniformity of Drug Tablets. J Pharm Biomed Anal. 36, 57-63 (2004).
- Shi, Z., Hermiller, J. G., Gunter, T. Z., Zhang, X., Reed, D. E. A Novel Sample Selection Strategy by Near-Infrared Spectroscopy-Based High Throughput Tablet Tester for Content Uniformity in Early-Phae Pharmaceutical Product Development. J Pharm Sci. 101 (7), 2502-2511 (2012).
- Silva Elipe, M. V., et al. Applications of 19F Time-Domain NMR to Measure Content in Fluorine-Containing Drug Products. Magn Reson Chem. 54 (6), 531-538 (2015).
- Wang, J., et al. Fluorine in Pharmaceutical Industry: Fluorine-Containing Drugs Introduced to the Market in the Last Decade (2001-2011). Chem Rev. 114, 2432-2506 (2014).
- Dolbier, W. R. . Guide to Fluorine NMR for Organic Chemists. , (2009).
- Barman, J. A., Scott, L. J. Cinacalcet Hydrochloride. Drugs. 65 (2), 271-282 (2005).
- Horn, J. The Proton-Pump Inhibitors: Similarities and Differences. Clin Ther. 22 (3), 266-280 (2000).
- LeBel, M. Ciprofloxacin: Chemistry, Mechanism of Action, Resistance, Antimicrobial Spectrum, Pharmacokinetics, Clinical Trials, and Adverse Reactions. Pharmacotherapy. 8 (1), 3-30 (1988).
