Electrochemotherapy is the local treatment of solid tumors. The main mechanism is electroporation-mediated permeabilization of the tumor cells’ membrane which enables increased internalization of cytostatics like bleomycin and cisplatin. Thus, antitumor effectiveness is potentiated at the site of the application of electric pulses to the tumors.
电化学(ECT)是一种用于治疗不同组织学的实体瘤的局部的方法。其作用机理是通过“电”的方式基于细胞的膜通透性。为了实现细胞的“电穿孔”,由发电机产生的电脉冲,并通过使用电极递送至靶组织。电穿孔是用于引进分子,如细胞生长抑制剂的药物,成不能靠自己细胞膜传递细胞的物理方法。在电化学,目前,顺铂和博来霉素在临床上使用。电化学抗肿瘤效果高,例如高达犬肥大细胞的100%的完全缓解肿瘤小于2 cm 3的达到了。此外,电化学可用于不能手术的肿瘤的治疗。之一的电化学的重要特征是,它可以有效地作为一个一次性治疗只要。然而,在故障或局部肿瘤反应的情况下,它可以具有相等或改进的效力重复几次。电化学已经在人类和兽医肿瘤学的各种组织学的皮肤和皮下肿瘤的标准治疗。此外,一些临床研究利用电化学的深层肿瘤持续。
ECT是对于不同的组织学类型的肿瘤的治疗的局部烧蚀技术。从药物诱导的细胞杀伤,这是在细胞中增加的药物积累的结果消融结果由于通过对药物的瘤内或静脉内注射后肿瘤周围皮肤直接递送电脉冲的诱导改变的细胞膜通透性。 ECT的主要机制是增强细胞抑制药物通过增加细胞内药物积累的有效性,通过细胞膜electropermeabilization(电)1,2。电:使两个细胞抑制剂的增高药的吸收:博来霉素,顺铂,这是亲水性药物膜通透性较差。由于博来霉素和顺铂的以电脉冲的应用位点的增加的细胞毒性,需要用于良好的抗肿瘤效力低的药物剂量,因此没有或最小的药物的全身性副作用是OBSERVED 3。 ECT的另一个特征是一种肿瘤抗血管作用这首先导致血管锁, 即 ,在一个血管破坏作用,降低肿瘤内的血流,并在其内的细胞抑制剂的结果保留和第二即 ,内皮细胞的直接杀伤小血管,导致继发性肿瘤细胞死亡4-6。 ECT的抗肿瘤效果的第三种机制是免疫系统的活化作为ECT诱发肿瘤抗原在肿瘤周围脱落的免疫应答。免疫系统的参与对于肿瘤7彻底根除至关重要。
ECT已在人类肿瘤,在那里,因为它具有最多的客观反应3 80%的ECT已作为标准治疗皮肤和皮下肿瘤显示出巨大的潜力。另外,ECT在若干临床研究中治疗肿瘤转移在大脑中使用<s达> 8,9骨和肝脏10。在兽医肿瘤的临床研究已经表明在狗11,12,猫13和马14治疗皮肤和皮下肿瘤时ECT处理导致高达80%的长期目标的响应。的抗肿瘤效果取决于肿瘤的大小和肿瘤小于2 cm 3的响应比更大的肿瘤15更好。
此外,随着ECT在治疗狗肥大细胞瘤手术的比较研究表明,ECT治疗导致的完全反应70%,而手术导致了完全反应50%11证明,认为ECT是同等待遇手术。另外,ECT代表用于治疗实体肿瘤的外科治疗,特别是在这些情况下的另一种方法,当业主不同意手术,或者如果肿瘤是难以与边缘清晰大多是由于切除其位置( 例如 ,浸润性大血管,头部或腿的肿瘤,在肛门区等 )。本文的目的是要确定,以便安全地和适当地治疗狗和猫皮肤和皮下肿瘤的用于联合使用顺铂和博来霉素的电脉冲的施加ECT给予指令的操作程序。
电化学已被证明是对不同的原发肿瘤或转移的狗和猫的高度有效的。电化学能治愈目的为孤或多个皮肤或皮下肿瘤结节或作为辅助治疗,以外科手术中使用。选择的几个肿瘤在狗,包括肥大细胞瘤,标准治疗是肿瘤的手术切除。手术比较在狗治疗肥大细胞瘤的标准治疗,以ECT的一项研究表明,ECT治疗导致的完全反应70%,而手术导致了完全反应50%11证明,认为ECT是同等待遇手术。
对于ECT的明显的抗肿瘤功效两个条件必须满足,这是协议中的关键步骤。第一个是细胞抑制剂的管理。在靶组织中的药物的存在下确定的ECT效率作为药物需要存在在细胞内以杀死它们。当瘤内注射药物,良好的组织保留的标志是组织美白。此外,可以通过在肿瘤中的针或期间进一步ECT会话坏死组织中产生的空穴发生在给药后的溶液一些泄漏。从而,达到1毫克/平方厘米3(顺铂)或3000的UI /厘米3(博来霉素)的浓度然后可以在这些情况下纯理论,但是,我们的目标是尽量保留尽可能多的溶液尽可能在靶组织中。此外,电脉冲应当尽可能快,以获得这有助于溶液保持一个血管收缩作用施加。
管理的两个不同的路线可以用ECT使用:瘤内和静脉。 ECT与瘤内顺铂或博来霉素或静脉注射博莱霉素的抗肿瘤效果相当于21,而ELEctrochemotherapy与顺铂的静脉应用是22,因此在顺铂瘤内注射仅用于事倍功半。顺铂药物的另一个重要特征是其在猫使用是禁忌顺铂已被证明是在猫23剧毒。如果患者有一个或只有几个结节,则建议使用肿瘤内路由。如果结节的数目超过〜5结节,则建议使用静脉内途径。顺铂的瘤内注射具有一定的抗肿瘤效果,即使没有电脉冲的应用,而博来霉素,由于其高的亲水性的性质,没有。因此,顺铂是首选的第一种药物,如果肿瘤内的应用是可能的犬。这是很重要的,因为这必须满足ECT的有效的抗肿瘤作用的第二个条件,那就是整个肿瘤具有足够高的电场的覆盖范围。以获得在细胞的增加膜透化,在组织内感应电场必须超过一定的阈值。在组织中的电场的分布取决于电极,因此可用于在什么样的电极是重要的。板或平行阵列电极可以安全地用于小浅表肿瘤24。如果肿瘤是更厚和更大的,六边形的电极更适合。一个重要的事实是,电脉冲的应用可以重复,以使整个肿瘤区域被覆盖,包括安全边际。因为电脉冲引起血管锁,它们的应用应当从肿瘤的边缘开始,朝它的中心。
目前,该技术的限制是其防止深层肿瘤的治疗电极的可用性。然而,电极的结构是一个技术特征是快速发展,现在不同组的电极用于˚F或特定施用长针单电极对结肠直肠肿瘤的转移瘤在肝脏25,骨转移7,软组织肉瘤26,大肠癌腔内的电极,胃和食管肿瘤27和膨胀'伞'型电极,用于脑瘤8 。
ECT可以有效地作为仅一次性处理,但在故障或局部肿瘤反应的情况下,它可以具有改善的效力可以重复几次。 ECT是一个局部消融治疗。其本地有效性达到局部肿瘤控制的80%,但没有对远处转移7,这是治疗的另一个限制明显的效果。因此,实现了全身反应,ECT可以与其他疗法结合。最近,我们提出用ECT电的另一个生物医学应用, 即免疫调节molec的基因电转移相结合ULE白细胞介素-12(IL-12),这是其抗肿瘤活性已知的。 ECT和IL-12基因电转移的组合已经被证明是无副作用和良好的肿瘤局部高完全缓解率28,这也阻止远处转移复发的一个安全的综合治疗。
总之,电化学的优点是它的简单性,治疗会话,低细胞抑制的剂量和微不足道的副作用的持续时间短。另外,它是在门诊基础上执行,因此,患者不必留在医院。
如今,在市场上的电脉冲的不同的发电机的可用性增加,还导致了发电机的价格与可靠性没有损失的降低,从而使电化学更加实惠。这些都应该导致兽药的广泛应用这一疗法。
The authors have nothing to disclose.
The authors acknowledge the financial support received from the state budget by the Slovenian Research Agency (program no. P3-0003, project no. J3-6796). The research was conducted in the scope of the EBAM European Associated Laboratory (LEA). This manuscript is the result of the networking efforts of the COST Action TD1104. We wish to thank Alenka Seliskar, Mojca Juvan (Veterinary Faculty, Clinic for Surgery and Small Animals) and Jakob Konda (Institute of Oncology, Ljubljana, Ljubljana, Slovenia) for all of their valuable help.
Cisplatin Kobi | Fresenius Kobi Oncology, Hampshire, Great Britain | citostatic drug | |
Bleomycin PCH | Pharmachemie B.V., Haarlem, Dutch | citostatic drug | |
AquaUltra Basic | Ultragel, Budapest, Hungary | water based gel | |
Electropulsator ELECTROvetS13 | Leroy Betatech, Toulouse, France | square-wave pulse generator |