两性多发性硬化症建模：MOG_35-55 诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎

多发性硬化症（MS）是一种影响中枢神经系统（CNS）的慢性自身免疫性炎症性疾病。它显示存在炎症细胞的血管周围浸润、脱髓鞘、轴突缺失和胶质增生¹。其病因尚不清楚，其临床方面、影像学和病理学特征表明该疾病具有显著的异质性²。

由于其病因和复杂性未知，目前尚无动物模型概括人类多发性硬化症中显示的所有临床和放射学特征 ^3,4。然而，采用各种动物模型来研究 MS ^3,4 的不同方面。在这些模型中，疾病的发生通常是非常人为的，并且人类和小鼠之间临床症状发作的时间范围不同。例如，在人类中，在临床表现出现之前，疾病的病理生理过程多年未被发现。相反，实验者可以在 MS 诱导后的数周甚至数天内检测到动物模型^{的症状 4}.

三种基本动物模型产生多发性硬化症特征的脱髓鞘特征：病毒诱导的特征（例如，泰勒氏鼠脑脊髓炎病毒）、毒性物质诱导的特征（例如铜酮、溶血卵磷脂）以及实验性自身免疫性脑脊髓炎 （EAE^{） 的不同}变体5。每个模型都有助于研究疾病的某些特定方面，但没有一个模型可以复制MS⁶的所有特征。因此，考虑到具体的实验需求和要解决的科学问题，选择正确的模型至关重要。

由于针对髓鞘衍生抗原的免疫程序，EAE是通过触发易感小鼠对中枢神经系统成分的自身免疫反应来诱导的。广泛的免疫病理学和神经病理学机制之间的相互作用导致免疫小鼠中 MS 的主要病理特征（即炎症、脱髓鞘、轴突丢失和神经胶质增生）^{的发展 7,8}。小鼠在免疫接种后第二周左右开始出现临床症状，通常表现出从尾巴到肢体和前肢的上行麻痹。临床评分（即疾病相关缺陷积累的量化）通常使用 5 分制⁷ 进行评估。

蛋白质或肽的主动免疫或脑致癌 T 细胞的被动转移可用于在具有不同遗传背景的小鼠（例如 SJL/J、C57BL/6 和非肥胖糖尿病 （NOD） 小鼠）中诱导 EAE。髓鞘蛋白脂质蛋白 （PLP）、髓鞘碱性蛋白 （MBP） 和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白 （MOG） 是通常产生免疫原的自身中枢神经系统蛋白的例子。特别是，用免疫显性 PLP 表位 （PLP_139−151） 免疫的 SJL/J 小鼠发展为复发缓解 （RR） 病程，而用免疫显性 MOG_35-55 肽免疫的 C57BL/6J 小鼠表现出慢性性质^{的 EAE 1}。尽管存在一些局限性，例如提供有关 MS 进展、B 细胞在疾病中的作用、由内而外的机制或研究髓鞘再生的困难的信息很少，但 EAE 模型为理解自身免疫和神经炎症过程做出了巨大贡献，增加了 MS 领域的知识，从而允许开发针对这种疾病的新治疗方法^4，6.

在本研究中，我们专注于一种特殊形式的活性 EAE，即髓鞘少突胶质细胞糖蛋白肽 35-55 （MOG_35-55） 诱导的形式^{9、10、11、12}。MOG_35-55 诱导的 EAE 模拟了一种慢性 MS 形式。免疫后，小鼠在免疫后第一周内经历无症状阶段，然后疾病通常在免疫后的第二周出现，而在免疫后的第三周和第四周之间，疾病变成慢性的，不可能从累积的缺陷中完全恢复^7,8,13.有趣的是，在文献中的大多数研究中，男性和女性在发病率、发病、病程或进展方面没有观察到差异¹⁴，即使比较男性和女性疾病的研究较少。

相比之下，在人类中，已知这些参数具有强烈的性别二态^{性 2}。多发性硬化症影响女性多于男性;然而，男性通常会患上更具侵袭性的疾病²。这一证据表明，性腺激素起着重要而复杂的作用¹⁵;然而，性激素在病理学中的作用和作用机制仍不清楚。此外，来自动物模型的数据支持雌激素和雄激素都以性别特异性的方式对病理学的不同区域产生积极影响的观点^16,17。

一些研究还表明黄体酮具有神经保护、早髓鞘和抗炎作用¹⁸ ，尽管 MS 患者的证据很少¹⁸，但神经活性类固醇（即神经系统 从头 合成的类固醇，如孕烯醇酮、四氢孕酮和二氢孕酮）也可能影响病理过程¹⁹.总的来说，这些数据支持这样一种观点，即外周和中枢神经系统内部产生的性激素在疾病发生和进展中具有重要的性别特异性作用。因此，在本工作中，我们敦促收集雄性和雌性动物的单独数据。

从组织病理学的角度来看，脊髓白质是该模型中 CNS 损伤的主要部位，其特征是单核炎症浸润和脱髓鞘的多灶性汇合区域⁸。因此，在描述该方案在C57BL / 6J小鼠中诱导MOG_35-55诱导的EAE时，我们将考虑两性的疾病结果，并提供一些关于脊髓的组织病理学见解。