Caractérisation in vivo des effets chimiques perturbateurs endocriniens via une souris indicatrice d’action des hormones thyroïdiennes

La signalisation des hormones thyroïdiennes (TH) est un régulateur fondamental du métabolisme cellulaire, essentiel au développement normal et au fonctionnement optimal des tissus à l’âge adulte¹. Dans les tissus, l’action des TH est finement contrôlée par une machinerie moléculaire complexe, permettant le maintien spécifique des niveaux locaux de TH dans les tissus. Cette autonomie des différents tissus par rapport aux niveaux de TH circulants est d’une grande importance ^2,3,4.

De nombreux produits chimiques ont le potentiel de perturber les fonctions endocriniennes et se trouvent dans l’environnement sous forme de polluants. On craint de plus en plus que ces molécules puissent entrer dans la chaîne alimentaire par le biais des eaux usées et de la production agricole, ce qui aurait un impact sur la santé du bétail et des humains ^5,6,7.

L’un des défis importants pour résoudre ce problème est le grand nombre de composés impliqués, y compris des molécules autorisées et déjà interdites, mais toujours présentes. Ces dernières années, des efforts considérables ont été déployés pour mettre au point des systèmes d’essai permettant de dépister et d’identifier le potentiel perturbateur de divers produits chimiques 8,9,10,11. Bien que ces méthodes excellent dans le criblage à haut débit de milliers de composés et l’identification des menaces potentielles, une analyse détaillée des effets in vivo spécifiques de ces molécules est essentielle pour établir les dangers de l’exposition humaine. Ainsi, une approche multidimensionnelle est nécessaire lors de l’étude et de la caractérisation des perturbateurs endocriniens (PE).

Dans le contexte de la régulation des TH, la compréhension des conséquences tissulaires spécifiques de l’exposition aux PE nécessite de quantifier l’action locale des TH. Bien que plusieurs modèles in vivo aient été développés à cette fin, la plupart reposent sur des marqueurs endogènes comme mesure de sortie. Bien qu’ils soient physiologiques, ces marqueurs sont soumis à de nombreux mécanismes de régulation, directs et indirects, ce qui rend leur interprétation plus difficile. Par conséquent, la caractérisation des effets des PE sur la régulation des TH au niveau tissulaire reste un défi important^12,13.

Pour relever les défis de la mesure de la signalisation TH spécifique aux tissus, le modèle murin de l’indicateur d’action des hormones thyroïdiennes (THAI) a récemment été développé. Ce modèle permet de quantifier spécifiquement les changements dans l’action locale des TH dans des conditions endogènes. Un transgène de la luciférase a été introduit dans le génome de la souris, qui est très sensible à la régulation par l’action¹⁴ de TH. Ce modèle a démontré son efficacité pour répondre à diverses questions de recherche qui nécessitent de quantifier les changements dans la signalisation tissulaire locale des TH 14,15,16,17,18.

La reconnaissance d’une utilisation potentielle du modèle THAI est la caractérisation des effets tissulaires spécifiques des EDC sur la signalisation TH. Le modèle a récemment été utilisé avec succès pour étudier les effets spécifiques aux tissus du tétrabromobisphénol A et du diclazuril sur la signalisation TH¹⁵. Ici, des protocoles de base sont présentés pour l’utilisation de techniques d’imagerie in vivo sur le modèle THAI comme système de test pour caractériser les PE qui perturbent la fonction TH. Cette méthode tire parti de la nature bioluminescente de la réaction luciférine-luciférase. Essentiellement, l’enzyme luciférase exprimée par transgénique catalyse l’oxydation de la luciférine administrée, générant une lumière luminescente proportionnelle à la quantité de luciférase dans le tissu (Figure 1). Par conséquent, la réponse biologique mesurée est l’activité de la luciférase, qui a été validée comme une mesure appropriée de l’action locale de la TH¹⁴. Alors que le modèle THAI est applicable pour quantifier l’action de la TH dans pratiquement tous les tissus, l’imagerie in vivo se concentre principalement sur l’action de la TH dans l’intestin grêle (imagerie ventrale) et le tissu adipeux brun interscapulaire (BAT, imagerie dorsale)¹⁴.

Un avantage significatif de la technique d’imagerie in vivo est qu’elle élimine le besoin de sacrifier des animaux pour les mesures. Cela permet aux chercheurs de concevoir des expériences longitudinales et de suivi sous forme d’études autocontrôlées, réduisant ainsi le biais entre les sujets et le nombre d’animaux utilisés. Cet aspect est particulièrement crucial dans la caractérisation des PE, et la force et la polyvalence de la méthode à cette fin ont déjà été démontrées^14,15.