Синтез борилированного производного ибупрофена с помощью реакций кросс-сочетания Suzuki и алкенового боракарбоксилирования

Борорганические соединения стратегически используются в химическом синтезе уже более 50 лет 1,2,3,4,5,6. Такие реакции, как гидроборирование-окисление 7,8,9,10, галогенирование 11,12, аминирование 13,14 и перекрестное соединение Судзуки-Мияуры ^15,16,17, привели к значительным междисциплинарным инновациям в химии и смежных дисциплинах. Например, реакции Судзуки-Мияуры составляют 40% всех реакций с образованием углерод-углеродных связей в погоне за кандидатами на фармацевтические препараты¹⁸. Реакция перекрестной связи Судзуки-Мияуры производит виниларены за один шаг из галогенированного предшественника^{арена 19}. Эта более экологичная каталитическая стратегия ценна по сравнению с традиционными синтезами Виттига из альдегидов, которые имеют плохую экономию атомов и производят стехиометрический побочный продукт оксида трифенилфосфина.

Было предсказано, что региоселективное гетеро(элементное)карбоксилирование виниларенов позволит получить прямой доступ к новым гетеро(элементным) нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), использующим CO₂ непосредственно в синтезе. Однако реакции гетеро(элементного)карбоксилирования были чрезвычайно редки и были ограничены алкиниловыми и аллениловыми субстратами до²⁰¹⁶ 20,21,22. Распространение реакции боракарбоксилирования на виниларены обеспечит функционализированные бором НПВП, а фармацевтические кандидаты на основе бора (рис. 1) набирают популярность, о чем свидетельствуют недавние решения FDA одобрить химиотерапевтический бортезомиб, противогрибковый таваборол и противовоспалительный кризаборол. Кислотность Льюиса бора интересна с точки зрения разработки лекарств из-за способности легко связывать основания Льюиса, такие как диолы, гидроксильные группы на углеводах или азотные основания в РНК и ДНК, поскольку эти основания Льюиса играют важную роль в физиологических и патологических процессах²³.

Этот каталитический подход к боракарбоксилированию основан на борилкупировании алкена промежуточным продуктом Cu-борила с последующей вставкой CO₂ в полученный промежуточный продукт Cu-алкила. Laitar et al. сообщили о борилкупрации производных стирола с использованием (NHC) Cu-борила²⁴, а также было продемонстрировано карбоксилирование видов^{Cu-алкила 25}. В 2016 году лаборатория Поппа разработала новый синтетический подход для достижения мягкой дифункционализации виниларенов с использованием (NHC) Cu-борилового катализатора и всего 1 атм газообразного CO₂²⁶. Используя этот метод, доступ к фармакофору α-арилпропионовой кислоты осуществляется за один этап, и новый неисследованный класс модифицированных бором НПВП может быть получен с отличным выходом. В 2019 году каталитические присадки повысили эффективность катализатора и расширили область применения субстрата, включая приготовление двух дополнительных новых борилированных НПВП²⁷ (рис. 1).

Предыдущие реакции боракарбоксилирования алкенов могли быть достигнуты только в строгих условиях без воздуха и влаги с использованием изолированного N-гетероциклического карбен-лигированного предшественника меди (I) (NHC-Cu; NHC = 1,3-бис(циклогексил)-1,3-дигидро-2 H-имидазол-2-илиден, ICy). Настольный метод, в котором борилированный ибупрофен может быть синтезирован с использованием простых реагентов, был бы более желательным для синтетического сообщества, что побудило бы нас разработать условия реакции, которые позволяют боракарбоксилированию виниларенов, в частности 4-изобутилстирола, происходить от генерации in situ предварительного катализатора NHC-Cu и без необходимости в перчаточном ящике. Недавно сообщалось о протоколе боракарбоксилирования с использованием солей имидазолия и хлорида меди(I)-меди для получения in situ активного катализатора²⁸ меди(I), лигированного NHC. Используя этот метод, α-метилстирол подвергали боракарбоксилированию, чтобы дать 71% изолированный выход желаемого продукта, хотя и с использованием перчаточного ящика. Вдохновленный этим результатом, была разработана модифицированная процедура боракарбоксилата трет-бутилстирола без использования заполненного азотом перчаточного ящика. Желаемый продукт из боракарбоксилированного трет-бутилстирола был получен с выходом 90% в масштабе 1,5 г. Отрадно, что этот метод может быть применен к 4-изобутилстиролу для получения производного НПВП бора-ибупрофена с умеренным выходом. Фармакофор α-арилпропионовой кислоты является основным мотивом среди НПВП; Поэтому синтетические стратегии, обеспечивающие прямой доступ к этому мотиву, являются весьма желательными химическими превращениями. Здесь представлен синтетический путь доступа к уникальному производному НПВП бора-ибупрофена из обильного, недорогого исходного материала 1-бром-4-изобутилбензола (~ 2,50 доллара США / 1 г) с умеренным выходом в два этапа, без необходимости в перчаточном ящике.