Síntese de um Derivado Borilado de Ibuprofeno através de Reações de Acoplamento Cruzado Suzuki e Boracarboxilação de Alceno

Compostos organoborológicos têm sido estrategicamente empregados em síntese química há mais de 50 anos 1,2,3,4,5,6. Reações como hidroboração-oxidação 7,8,9,10, halogenação 11,12, aminação 13,14 e acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura ^15,16,17 levaram a significativas inovações multidisciplinares em química e disciplinas afins. As reações de Suzuki-Miyaura, por exemplo, são responsáveis por 40% de todas as reações de formação de ligações carbono-carbono na busca de candidatos a fármacos¹⁸. A reação de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura produz arenos de vinil em um passo a partir do precursor do areno halogenado¹⁹. Esta estratégia catalítica mais verde é valiosa em relação às sínteses tradicionais de Wittig de aldeídos que têm baixa economia de átomos e produzem um subproduto estequiométrico de óxido de trifenilfosfina.

Previu-se que uma hetero(elemento)carboxilação regiosseletiva de arenos de vinil permitiria o acesso direto a novos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) contendo hetero(elemento), utilizando CO₂ diretamente na síntese. No entanto, reações de carboxilação hetero(elemento)foram extremamente raras e limitadas a substratos alquinil e alenilo antes de 2016^20,21,22. A extensão da reação de boracarboxilação para arenos de vinil forneceria AINEs funcionalizados com boro, e candidatos farmacêuticos à base de boro (Figura 1) vêm ganhando popularidade, como indicado por decisões recentes do FDA para aprovar o quimioterápico bortezomib, o antifúngico tavaborol e o anti-inflamatório crisaborol. A acidez de Lewis do boro é interessante do ponto de vista do planejamento de fármacos devido à capacidade de se ligar prontamente a bases de Lewis, como dióis, grupos hidroxila em carboidratos ou bases nitrogenadas em RNA e DNA, uma vez que essas bases de Lewis desempenham papéis importantes em processos fisiológicos e patológicos²³.

Esta abordagem catalítica para a boracarboxilação baseia-se na borilcupração do alceno por um intermediário-borila, seguido pela inserção de CO₂ no intermediário-alquila resultante. relataram a borilcupração de derivados do estireno através do uso de (NHC)-boril²⁴, e a carboxilação de espécies de-alquila também foi demonstrada²⁵. Em 2016, o laboratório Popp desenvolveu uma nova abordagem sintética para alcançar uma leve difuncionalização de arenos de vinil usando um catalisador (NHC)-boril e apenas 1 atm de CO gasoso₂²⁶. Usando este método, o farmacofóforo do ácido propiônico α-aril é acessado em uma única etapa, e uma nova classe inexplorada de AINEs modificados por boro pode ser preparada com excelente rendimento. Em 2019, os aditivos catalíticos melhoraram a eficiência do catalisador e ampliaram o escopo do substrato, incluindo a preparação de mais dois novos AINEs borilados²⁷ (Figura 1).

Reações prévias de boracarboxilação de alcenos só puderam ser obtidas sob condições rigorosas livres de ar e umidade com o uso de um pré-catalisador isolado ligado a N-heterocíclico-carbeno ligado a cobre(I) (NHC-; NHC = 1,3-bis(ciclohexil)-1,3-diidro-2 H-imidazol-2-ilideno, ICy). Um método de bancada em que o ibuprofeno borilado pode ser sintetizado usando reagentes simples seria mais desejável para a comunidade sintética, levando-nos a desenvolver condições de reação que permitam que a boracarboxilação de arenos de vinila, particularmente 4-isobutilestireno, proceda da geração in situ de um pré-catalisador NHC-e sem a necessidade de um porta-luvas. Recentemente, um protocolo de boracarboxilação foi relatado usando sais de imidazólio e cloreto de cobre(I) para gerar in situ um catalisador ativo de cobre(I) ligado a NHC²⁸. Usando este método, α-metil estireno foi boracarboxilado para obter um rendimento isolado de 71% do produto desejado, embora com o uso de um porta-luvas. Inspirado neste resultado, um procedimento modificado para boracarboxilato terc-butilestireno sem o uso de um porta-luvas preenchido com nitrogênio foi idealizado. O produto terc-butilestireno boracarboxilado desejado foi produzido com rendimento de 90% em escala de 1,5 g. De forma gratificante, este método pode ser aplicado ao 4-isobutilestireno para produzir um derivado do AINE-bora-ibuprofeno com rendimento moderado. O fármaco do ácido propiônico α-aril é o motivo central entre os AINEs; Portanto, estratégias sintéticas que permitem o acesso direto a este motivo são transformações químicas altamente desejáveis. Neste artigo, uma via sintética para acessar um derivado único de AINEs bora-ibuprofeno a partir de um material de partida abundante e barato de 1-bromo-4-isobutilbenzeno (~$2,50/1 g) com rendimento moderado em duas etapas, sem a necessidade de um porta-luvas, é apresentada.