Phage Therapy Anwendung gegen Pseudomonas aeruginosa Infektion bei Mukoviszidose Zebrafisch Embryonen

Phage-Therapie, die Verwendung der natürlichen Feinde von Bakterien, um bakterielle Infektionen zu bekämpfen, gewinnt neues Interesse als bakterielle Resistenz gegen Antibiotika wird weit verbreitet^1,2. Diese Therapie, die seit Jahrzehnten in Osteuropa verwendet wird, könnte als eine ergänzende Behandlung von Antibiotika bei der Heilung von Lungeninfektionen bei Patienten mit CF und als mögliche therapeutische Alternative für Patienten mit Bakterien, die gegen alle derzeit verwendeten Antibiotika^{2 ,,3}. Vorteile der Antibiotikatherapie sind, dass sich Bakteriophagen an der Infektionsstelle vermehren, während Antibiotika metabolisiert und aus dem Körper eliminiert werden^4,5. In der Tat hat sich die Verabreichung von Cocktails von virulenten Phagen, die in verschiedenen Laboratorien isoliert wurden, bei der Behandlung von Pseudomonas aeruginosa Infektionen in Tiermodellen, die so unterschiedlich sind wie Insekten und Säugetiere, als wirksam^{erwiesen.,7,8} Die Phage-Therapie war auch in der Lage, die bakterielle Belastung in Mitpfoten von P. aeruginosa und Escherichia coli infizierten Verbrennungswunden in einer randomisierten klinischen Studie zu reduzieren⁹.

Zebrafische (Danio rerio) hat sich vor kurzem als ein wertvolles Modell zur Untersuchung von Infektionen mit mehreren Krankheitserregern, einschließlich P. aeruginosa^10,11, Mycobacterium abscessus und Burkolderia cepacia^12,13. Durch die Mikroinjektion von Bakterien direkt in die Embryo-Blutzirkulation¹⁴ ist es einfach, eine systemische Infektion zu etablieren, die durch das angeborene Immunsystem des Zebrafisches entgegengewirkt wird, das evolutionär mit Neutrophilen und Makrophagenähnlichgeneration ähnlich dem menschlichen Pendant konserviert wird. Darüber hinaus fehlt zebrafischembryonen im ersten Lebensmonat die adaptive Immunantwort, was sie zu idealen Modellen für die Untersuchung der angeborenen Immunität macht, die der kritische Abwehrmechanismus bei menschlichen Lungeninfektionen^{ist 15}. Zebrafish hat sich vor kurzem als ein leistungsfähiges genetisches Modellsystem herausgebildet, um den CF-Beginn besser zu verstehen und neue pharmakologische Behandlungen zu entwickeln^10,16,17. Das CF-Zebrafischmodell von cftr knock-down, das mit Morpholino-Injektion in Zebrafische erzeugt wurde, präsentierte eine gedämpfte Atemausbruchsreaktion und reduzierte Neutrophilenmigration¹⁰, während der cftr-Knock-out zu einer beeinträchtigten inneren Organposition und zur Zerstörung der exokrinen Bauchspeicheldrüse führt, einem Phänotyp, der die menschliche Krankheit widerspiegelt^16,17. Von größtem Interesse war die Feststellung, dass die bakterielle Belastung von P. aeruginosa bei cftr-Funktionsverlust-Embryonen signifikant höher war als bei Kontrollen nach 8 Stunden nach der Infektion (hpi), was den Ergebnissen von Mäusen und menschlichen Bronchialepithelzellen^2,18entspricht. cftr

In dieser Arbeit zeigen wir, dass die Phagentherapie gegen P. aeruginosa Infektionen in Zebrafischembryonen wirksam ist.