Plataforma de transplante de medula óssea para investigar o papel das células dendríticas na doença enxerto-versus-hospedeiro

O transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas (TMO) é uma terapia eficaz para tratar malignidades hematológicas^1,2 através do efeito enxerto-versus-leucemia (GVL)³. No entanto, os linfócitos doadores sempre montam ataques imunológicos indesejados contra tecidos receptores, um processo chamado doença enxerto-versus-hospedeiro (GVHD)⁴.

Os modelos murine de GVHD são uma ferramenta eficaz para estudar a biologia do GVHD e a resposta GVL⁵. Camundongos são um modelo animal de pesquisa econômico. São pequenos e eficientemente dosados com moléculas e biológicas nas fases iniciais do desenvolvimento⁶. Camundongos são animais de pesquisa ideais para estudos de manipulação genética por serem geneticamente bem definidos, o que é ideal para estudar caminhos biológicos e mecanismos⁶. Vários modelos de complexo de histocompatibilidade maior estrito do mouse (MHC) MHC-incompatíveis de GVHD foram bem estabelecidos, tais como C57BL/6 (H2^b) para BALB/c (H2^d) e FVB (H2^q)→C57BL/6 (H2^b)^5,7. Estes são modelos particularmente valiosos para determinar o papel de tipos de células individuais, genes e fatores que afetam o GVHD. Transplante de C57/BL/6 (H2^b) doadores parentais para receptores com mutações no MHC I (B6.C-H2^bm1) e/ou MHC II (B6.C-H2b^m12) revelaram que uma incompatibilidade tanto na classe MHC I quanto na classe II é um requisito importante para o desenvolvimento do GVHD agudo. Isso sugere que tanto as células CD4⁺ quanto CD8⁺ T são necessárias para o desenvolvimento da doença^7,8. GVHD também está envolvido em uma cascata inflamatória conhecida como a “tempestade de citocinas pró-inflamatórias”⁹. O método de condicionamento mais comum em modelos de murina é a irradiação corporal total (TBI) por raio-X ou ¹³⁷Cs. Isso leva à ablação da medula óssea do receptor, permitindo assim o enxerto de células-tronco do doador e prevenindo a rejeição do enxerto. Isso é feito limitando a proliferação de células T receptoras em resposta às células doadoras. Além disso, as disparidades genéticas desempenham um papel importante na indução da doença, que também depende da menor incompatibilidade^{mhc-incompatível 10}. Portanto, a dose mieloablativa de irradiação varia em diferentes cepas de camundongos (por exemplo, BALB/c→C57BL/6).

A ativação de células T doadoras por células apresentadoras de antígenos hospedeiros (APCs) é essencial para o desenvolvimento do GVHD. Entre os APCs, as células dendríticas (DCs) são as mais potentes. Eles são herdavelmente capazes de induzir GVHD devido à sua captação superior de antígenos, expressão de moléculas co-estimuladoras de células T e produção de citocinas pró-inflamatórias que polarizam as células T em subconjuntos patogênicos. Os DCs receptores são fundamentais para facilitar a escorva de células T e a indução de GVHD após o transplante^11,12. Assim, os DCs tornaram-se alvos interessantes no tratamento do GVHD¹².

O TCE é necessário para melhorar o enxerto celular do doador. Devido ao efeito TBI, os DCs receptores são ativados e sobrevivem por um curto período de tempo após o transplante¹². Apesar dos grandes avanços no uso da bioluminescência ou fluorescência, estabelecer um modelo eficaz para estudar o papel dos DCs receptores no GVHD ainda é desafiador.

Como as células T doadoras são a força motriz para a atividade da GVL, estratégias de tratamento usando drogas imunossupressoras, como esteróides, para suprimir a aloreatividade das células T, muitas vezes causam recaída ou infecção^{tumoral 13}. Portanto, direcionar os DCs receptores pode fornecer uma abordagem alternativa para tratar o GVHD, preservando o efeito GVL e evitando a infecção.

Em resumo, o presente estudo fornece uma plataforma para entender como diferentes tipos de sinalização em DCs receptoras regulam o desenvolvimento de GVHD e o efeito GVL após o TMO.