Хроническая инфекция сальмонеллы индуцированных кишечный фиброз

Язвенный колит (UC) и болезнь Крона (CD) являются двумя основными формами IBD и характеризуются как хронические и рецидивирующих воспалительных расстройств желудочно-кишечного тракта ^1,2. Эти расстройства оказывают значительное влияние на качество жизни пациентов. Симптомы IBD включают боли в животе, диарея, тошнота, потеря веса, лихорадка, и усталость³. Недавние исследования выявили генетические и экологические факторы, способствующие патогенеза болезней; считается, что такие факторы риска способствуют нарушению эпителиального барьера, что приводит к транслокации или перевыборе светящихся антигенов^4. Как следствие, это инициирует аномальную воспалительную реакцию на коммунальную флору, опосредованный кишечными иммунными клетками⁴. Особенности IBD-связанных осложнений может распространяться на сайты за пределами желудочно-кишечного тракта, затрагивающих различные органы, включая суставы, кожу и печень^1,2. Признаки UC включают тяжелые и диффузное воспаление обычно локализованы в толстой кишке¹. Патология заболеваний поражает слизистую оболочку и субмукоз кишечника, что приводит к поверхностным язвам слизистой^{оболочки 1.} В отличие от этого, CD может повлиять на любую часть желудочно-кишечного тракта, хотя доказательства болезни обычно встречаются в толстой кишке и дистальном илеуме^2. Кроме того, воспаление в CD является трансмуральным, затрагивающих все слои стенки кишечника².

Несколько генов восприимчивости IBD, которые были определены будет означать, что дисрегуляция эпителиального барьера или иммунитета являются критическиважными факторами прогрессирования болезни⁵. Мутации в домене нуклеотидной олигомеризации 2 (NOD2), выраженные моноцитами, были связаны с повышенной восприимчивостью к CD; это подчеркивает связь между измененным врожденным иммунным обнаружением бактериальных компонентов и заболеванием^6. Более поздние исследования ассоциации генома (GWAS) выявили дополнительные пути, потенциально участвующие в патогенеза IBD, включая генетические вариации в: STAT1, NKX2-3, IL2RA, IL23R зависимых путей связаны с адаптивным иммунитетом, MUC1, MUC19, и PTGER4 в кишечном барьере обслуживания, и ATG16L-опосредованныйаутофагии^7,8,9. Хотя эти популяционные исследования генетики улучшили наше понимание IBD, восприимчивость аллелей только, вероятно, недостаточно в иначинии и поддержания хронических заболеваний³. Другие негенетические факторы, включая изменения в составе микрофлоры кишечника и уменьшение разнообразия, были связаны с воспалением кишечника. Тем не менее, неясно, является ли дисбактериоз кишечника предшествует или является следствием дисрегулируемых иммунных реакций³. Хотя этиология IBD остается неясным, наше понимание патогенеза болезни была усилена экспериментальных моделей мыши кишечного воспаления^10,11. Эти модели индивидуально не в полной мере представляют сложность болезни человека, но они являются ценными для выяснения патофизиологических путей, которые могут иметь отношение к IBD и для проверки предварительных терапевтических стратегий^{10, 11}. Такие модели мыши обычно полагаются на начало воспаления химической индукции или инфекции, передачи иммунных клеток, или генетические манипуляции. Кроме того, эти стратегии часто включают возмущения в эпителиальной целостности или модуляции врожденного или адаптивного иммунитета.

Salmonella enterica серовары кишечных патогенов, которые могут инфицировать людей и мышей. После приема, Salmonella может колонизировать кишечник путем прямого вторжения эпителии, M клеток, или антигена представления клеток¹². Мыши, инфицированные устно С. Typhimurium приводит к колонизации в первую очередь системных сайтов, таких как селезенка и брюшной лимфатической узлы с относительно низким изобилием в желудочно-кишечном тракте¹². Тем не менее, предварительное лечение мышей стрептомицин повышает эффективность колонизации кишечника сальмонеллы за счет уменьшения принимающей защитные эффекты нормальной микробиоты¹³. Патологические особенности этой модели включают нарушение или язву эпителиального барьера, набор гранулоцитов и тяжелый отек¹³. Кроме того, инфекция вакциной класса S. Тифимурий ЗароА мутант приводит к хронической колонизации цекум и толстой кишки, которая сохраняется до дня 40 после инфекции¹⁴. С. Штамм Тифимурий ЗароА имеет дефект в биосинтезе ароматических аминокислот; это делает мутант штамм аврулентным и может быть использован в качестве высокоэффективной вакцины¹⁵. Устные инфекции у мышей приводит к Th1- и Th17-цитокинов связанных воспалительных ответ, обширные ткани ремоделирования, и осаждение коллагена. Ткань патологии связано с повышенным уровнем профиброзного фактора, таких как TGF-No1, CTGF, и IGF¹⁴. Трансморфальные фиброзные рубцы, зарегистрированные в этой модели, напоминают стриктурные образования, часто наблюдаемые в IBD. Индукция фиброза сальмонеллой требует вирулентности, кодированной патогенными островами Salmonella (SPI)-1 и 2 ^12. Важно, что это С. Модель инфекции Tymphimurium qAroA является полезной системой для изучения фиброзных реакций у мышей-мутантов, поддерживаемых на фоне C57/Bl6. Штамм C57/Bl6 чрезвычайно чувствителен к S. Typhiumurim SL1344 инфекция из-за потери функции мутации в гене кодирования естественной резистентности связанных макрофаг белка (NRAMP)-1^16,17. Мы обнаружили, что IL-17A и ROR-зависимые врожденные лимфоидные клетки являются важными факторами, способствующими патогенеза в этой модели¹⁸.

Основным осложнением CD является дисрегулируемое и чрезмерное осаждение внеклеточной матрицы (ECM), включая коллаген^2,19. Хотя желудочно-кишечного тракта имеет относительно высокую способность к регенерации, фиброзные рубцы могут возникнуть из-за нерешенных реакций заживления ран, которые связаны с хроническим и тяжелым воспалением^20,21. В CD, это приводит к пагубным последствиям для архитектуры тканей, что приводит к значительным нарушениям органов^21,22. Трансмуральный характер воспаления наблюдается в CD в конечном счете предшествует утолщение стенки кишечника, связанные с симптоматическим стенозом или стриктурного образования²¹. Около трети пациентов cd требуют резекции кишечника для этого осложнения²². В IBD нет эффективных противофиброзных методов лечения, учитывая, что использование иммунодепрессантов, таких как азатиоприн или биопрепараты против ТНФЗ, не оказывает никакого влияния или лишь незначительно снижает потребность в хирургических вмешательствах^19,23 . Хотя фиброз считается следствием хронического воспаления, клетки мезенхимального происхождения, такие как фибробласты и перициты, как полагают, являются основными клеточными источниками ECM в фиброзных рубцов^21,24. Хронический С. Typhimurium ЗароА инфекции является надежной моделью мыши кишечного фиброза, которые могут предложить понимание патогенеза CD-подобных функций.