Costruzione efficiente di Drug-like Bispirocyclic ponteggi Via ORGANOCATALISI CICLOADDIZIONI di α-immino γ-lattoni e alchilidene pirazolone
Özet
Bispiro enantiomericamente arricchita [γ-butirrolattone-pyrrolidin-4, 4′-della pirazolone] scheletri asimmetricamente sono sintetizzati attraverso una reazione di cicloaddizione 1,3-dipolare ORGANOCATALISI semplice.
Abstract
Bispirocyclic ponteggi sono uno delle subunità strutturale importante in molti prodotti naturali che presentano attività biologiche varia e attraente. Recentemente, abbiamo sviluppato una strategia efficiente ORGANOCATALISI che fornisce facile accesso a una varietà di bispiro enantiomericamente arricchita [γ-butirrolattone-pyrrolidin-4, 4′-della pirazolone] scheletri. In questa carta, dimostriamo un protocollo dettagliato per la sintesi asimmetrica di droga-come bispirocyclic composti con due centri di carbonio di spirocyclic tramite una reazione di cicloaddizione 1,3-dipolare di organocatyltic. Spirocyclization Sintoni α-immino γ-lattoni e alchilidene pirazolone sono disposti in primo luogo, che sono quindi sottoposti ad una reazione di cicloaddizione in presenza di un organocatalyst squaramide bifunzionali a permettersi il bispirocycles desiderato in alti rendimenti e eccellente stereoselectivities. Chirale ad alte prestazioni cromatografia liquida (HPLC) è effettuato per determinare la purezza enantiomerica dei prodotti, e viene esaminato il valore di d.r. di risonanza magnetica nucleare di protone (1H NMR). La configurazione assoluta del prodotto viene assegnata secondo un’analisi cristallografica dei raggi x. Questa strategia sintetica permette agli scienziati di preparare una diversità di bispirocyclic impalcature in alti rendimenti ed eccellente diastereo – ed enantioselectivities.
Introduction
Composti chirali spirocyclic trovano prevalente nei prodotti naturali, ligandi chirali e complessi metallorganici sono emersi come obiettivi sintetici attraenti a causa della loro complessità strutturale e attività biologica1,2, 3. In particolare, bispirocyclic ponteggi, caratterizzati da tre anelli con due spirocenters rigida, sono unità strutturali secondarie in molti prodotti naturali con attività biologica importante4,5. Di conseguenza, la costruzione di composti con STEREOCONTROLLO, otticamente puro bispirocyclic scheletri ha attirato grande attenzione negli ultimi decenni. Un gran numero di composti spirocyclic e loro derivati sono stati sintetizzati con successo attraverso approcci organometallici e ORGANOCATALISI si avvicina, per esempio, asimmetrica CICLOADDIZIONI quali CICLOADDIZIONI 1,3-dipolare e del Diels-Alder reazioni6,7,8. Tuttavia, queste molecole sono principalmente strutture di monospirocyclic, mentre bispirocyclic strutture sono meno segnalato su e limitato alla costruzione di indolo-basato bispirocycles.
Al fine di ottenere più bispirocyclic strutturalmente diversi composti, la versatilità di cicloaddizione Sintoni per la costruzione asimmetrica dei centri di spirocyclic è stato esplorato9,10,11. Soprattutto con squaramide bifunzionali organocatalysts, Ilidi ILIDE12,13,14, come α-immino γ-lattoni e dipolarofili, quali alchilidene pirazolone15,16 ,17, sono in grado di sottoporsi a un semplice cicloaddizione 1,3-dipolare per costruire scheletri di bispirocyclic con più stereocentri, rendendoli il perfetto spirocyclization Sintoni (Figura 1). Dopo l’ottimizzazione della struttura del organocatalyst e solvente di reazione, questo processo di cicloaddizione offre in modo efficiente il prodotto desiderato con alti rendimenti ed eccellente enantio – e stereochimica. Inoltre, questa reazione esibisce una relativamente alta tolleranza strutturale su un ampio campo di cicloaddizione Sintoni con diversi gruppi funzionali18. Questo nuovo metodo fornisce un efficiente accesso a una varietà di composti di droga-come altamente funzionalizzati con due spirocenters quaternario tramite un semplice ORGANOCATALISI cicloaddizione, brillavano le luci sulla sua applicazione in strutturali orientato alla diversità sintesi di questa intrigante classe di composti.
Protocol
Representative Results
Discussion
La corretta preparazione di scheletri di bispiro [γ-butirrolattone-pyrrolidin-4, 4′-della pirazolone] dipende da una serie di fattori.
Il passo fondamentale di questo processo di cicloaddizione asimmetrico One-Step è l’attivazione synergistical del α-arylidiene pyrazolinone 1a ed estere ciclico immino 2a dal catalizzatore bifunzionale squaramide. È realizzato dalla formazione di legami idrogeno intermolecolari multipli tra catalizzatore come un donatore di…
Açıklamalar
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Gli autori apprezzano molto il sostegno finanziario da National Natural Science Foundation of China (n. 21708051 a X.C.).
Materials
| Acetonitrile, anhydrous, 99.9% | Innochem (China) | A0080 | |
| α-amino-γ-butyrolactone hydrobromide, 98% | Alfa Aesar | B23148 | |
| 3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+% | Adamas | 48611B | |
| Dichloromethane, 99.5% | Greagent | G81014H | |
| 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+% | Leyan (China) | 1062550 | |
| Ethanol, 99.5% | Greagent | G73537B | |
| Ethyl acetate, 99.5% | Greagent | G23272L | |
| Ethyl ether,anhydrous,99.5% | Greagent | G69159B | |
| Ethyl 3-oxobutanoate, 98% | TCI | A0649 | |
| 4-fluorobenzaldehyde, 98% | Innochem (China) | A24295 | |
| Glacial acetic acid, 99.5% | Greagent | G73562B | |
| Magnesium oxide, 99+% | Alfa Aesar | 44733 | |
| Magnesium sulfate, 98% | Greagent | G80872C | |
| Methanol, 99.5% | Greagent | G75851A | |
| Petroleum ether | Greagent | G84208D | |
| Phenylhydrazine, 98% | Innochem (China) | A57671 | |
| (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine | DAICEL Group | 111240 | |
| Sodium sulfate,anhydrous,99% | Greagent | G82667A | |
| Thiophene-2-carbaldehyde, 98% | J & K scientific (China) | 124605 | |
| Triethylamine, 99% | J & k scientific (China) | 432915 |
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