Indução de encefalomielite autoimune experimental em camundongos e avaliação da distribuição da doença dependente de células imunes em vários tecidos

A esclerose múltipla (MS) e a sua correspondente modelo animal, a encefalomielite autoimune experimental (EAE), mostram alterações neuroinflamação auto-imunes do sistema nervoso central (SNC). Cedo lesões de EM e EAE activas são caracterizadas pela presença de células imunes infiltradas. A etiologia da EM é desconhecida, mas é amplamente consideradas como envolvendo a destruição de mielina mediada por células T auto-reactivas. Estas células T auto-reactivas secretam citoquinas pró-inflamatórias e quimiocinas que atraem outras células imunitárias tais como células B, monócitos e neutrófilos provenientes da circulação. Os monócitos diferenciam-se em macrófagos. O interferão gama (IFN-y) secretado por células T auto-reactivas polariza os macrófagos em macrófagos pró-inflamatórias. As citocinas pró-inflamatórias macrófagos de libertação e de espécies reativas de oxigênio que promovem a apoptose em oligodendrócitos. A morte de oligodendrócitos conduz a desmielinização. Além disso, as células B diferenciam-se em pcélulas LASMA e auto-anticorpos contra a libertação da bainha de mielina, resultando na degradação de mielina. A perda de mielina leva a degradação de axónios e neurónios e, assim, para a formação de locais de lesão no SNC, que representam a característica principal de ^um MS. No sistema nervoso periférico, as células T e as células B são activadas nos nódulos linfáticos, que proliferam no baço e migram através da circulação para o sistema nervoso central. Os monócitos e neutrófilos proliferam na medula óssea e também migram através da circulação para o sistema nervoso central.

Leucócitos extravasamento a partir da medula óssea, baço e nódulos linfáticos para o sangue ou a partir da corrente sanguínea para o SNC é um processo de passos múltiplos que depende de vários factores, incluindo interacções moleculares entre leucócitos e endotélio mediadas por quimiocinas e receptores de quimiocina. A produção de quimiocinas por vários tipos de células podem ser induzidas durante a reactio imuneN por citocinas como factor de necrose tumoral-α (TNFa), IFN-y e interleucina-6 (IL-6), que, subsequentemente, recruta células imunes para o local da inflamação ^2,3. Células imunes apresentar um subconjunto de receptores de quimiocina na sua superfície, dependendo do tipo de célula e via de migração para o local inflamatório. Assim, CXCR2, CCR1 e CXCR1 são expressas em neutrófilos maduros na medula óssea e no sangue ^4, e a ligação dos seus ligandos, CXCL2, CCL5 ou CXCL6, respectivamente, activa os neutrófilos e promove a sua adesão ao endotélio e, subsequentemente, a migração das células tecidos em ^5-9. CCL2 e CCL20 atrair monócitos e células Th1 / Th17 ^10, que expressam CCR2 ¹¹ e ¹² CCR6, respectivamente. CCR1 e CCR5, expressas por diferentes tipos de células, incluindo células T, monócitos e macrófagos, ^13, ligam-se CCL3, CCL5 e CCL7 e são regulados positivamente durante ¹⁴ MS. CXCR3 é expresso em células T e liga-se CCL9, CCL10 eCCL11 ^15.

Uma estratégia principal no tratamento de MS é a depleção de células do sistema imunológico ou a prevenção da infiltração de células imunitárias para o SNC. Por isso, o bloqueio dos receptores de quimioquinas específicas tem sido investigada na EAE. Antagonismo ou eliminação genética de CCR1 ^16, CCR2 ^17, CCR7 ¹⁸ ou CXCR2 ¹⁹ reduz EAE patologia, ao passo que o antagonismo ou eliminação genética de CCR1 ^20, CCR5 ²⁰ ou CXCR3 ²¹ não reduziu a patologia. Assim, a expressão de receptores específicos de quimiocinas nos leucócitos é crucial para a infiltração do último para o SNC e determina o curso da EAE.

A depleção de células imunes é uma estratégia de tratamento eficaz para pacientes com EM, porque as células imunitárias infiltrados libertar citocinas, tais como TNFa, IL-6 e IL-1β, que, por sua vez, promovem o processo inflamatório ou a degradação dos neurónios ^22. Além disso, auto-células Th1 IFN-y reactivos solte, que por sua vez estimula os macrófagos para libertar o TNFa, IL-1β e IL-23.

Este manuscrito descreve a indução de EAE, a determinação da distribuição de células imunitárias e os níveis de citocinas (ARNm) em vários tecidos em ratinhos EAE. As células foram isoladas em diferentes pontos de tempo durante o curso da doença para fornecer uma visão geral dependente do tempo dos processos inflamatórios que conduzem finalmente à formação de lesões no sistema nervoso central.