肿瘤治疗领域的治疗与联合贝伐单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的治疗

这种新颖的TTF系统是FDA批准的设备，可提供中间频率，低强度直接交变电场的脑复发性胶质母细胞瘤¹的治疗。它被认为是四分之一的治疗方式对癌症除了手术，放疗和化疗的治疗。在临床前试验，其结果表明，肿瘤细胞暴露于肿瘤治疗领域或TTFields导致细胞分裂的破坏，并随后凋亡^20。

成胶质细胞瘤是胶质瘤中最常见的类型，也是最积极的。在新诊断的设置，标准的治疗方法包括并发辐射和替莫唑胺加辅助替莫唑胺6个月^13。最近完成的一项III期临床试验结果显示中位总生存期的延长显著的并发和辅助治疗的RA患者替莫唑胺diation作为单独而不是辐射。该试验导致通过该协议作为护理的新诊断胶质母细胞瘤¹³的管理的新标准。不幸的是，这些患者总是复发和治疗选择变得有限，在这一点上。有复发性胶质母细胞瘤的治疗没有标准的办法;然而，有两种FDA批准的治疗方式，即贝伐单抗和新颖的TTF系统。贝伐单抗，一种单克隆抗体针对VEGF蛋白导致VEGF蛋白/受体相互作用的阻断。这导致抑制血管增殖是肿瘤脉管系统的一部分。在TTF系统的工作原理，通过一个完全不同的机制，即通过输送连续的交变电场，其导致抑制细胞分裂和细胞凋亡的^1,6,7,20的。尽管所有可用的治疗方法，预后复发性胶质母细胞瘤仍然ðismal ^4。

在这里，我们描述了一种新的方法对复发性胶质母细胞瘤的使用传送两个TTFields的以及同时的贝伐珠单抗输注治疗。希望的是，结合的办法将证明优于单药治疗，但是这仍然是一个大规模的临床试验来验证。

对于TTF系统的电磁基础

为了理解电场为基础的治疗的抗有丝分裂作用的GBM（肿瘤治疗领域的治疗或TTF疗法），必须审查有关电磁理论的几个概念。这一理论在1800年制定的法拉第并指出一个源电荷通过电磁场¹⁸所包围。这会对被放置在该领域内的一个检验电荷的力量。电场可以是均匀的或不均匀的。在一个均匀的电场，场强留制服贯穿始终。这可以通过力的平行线表示。在非均匀电场中，电场强度是不均匀的，并且改变从场的一端到另一边。这反过来又可以通过会聚或发散的力量，其中的力量汇聚成线代表更高的场强，反之亦然领域线条来表示。测试费用将迈向这一领域内的高场强的区域。另一方面，电场可以是恒定的或随时间变化的（交变）。在一个恒定电场的源电荷将保持相同，而相同电荷将产生振荡/正与负之间交替的随时间变化的场作为时间¹⁹的函数。

在电场测试电荷运动方向取决于多个参数。首先，一个测试电荷可以是电荷或偶极。的电荷是正的或负的，而偶极我S上一端正负另一方。电荷将朝相反的电荷移动，而偶极子的旋转速度。在TTF系统提供了一个交变电场，因此，两种电荷和偶极移动或旋转在相反的电荷和高电场强度的方向。在子细胞中末期的形成，对细胞产生非均匀电场的形态和场梯度导致介电电泳^19。介电电泳被定义为向着的最大磁场强度的非均匀场的位置不带电粒子的迁移。

肿瘤的抗有丝分裂作用的机制处理，字段

使用TTFields（肿瘤治疗领域），用于治疗癌症的概念最初是由约拉姆帕提²⁰教授概念化。帕提推测，癌细胞的有丝分裂活性会被APPL被打乱英适当调整电场。假设随后在各种癌细胞的细胞培养物进行测试，其中它被证明电场破坏微管蛋白亚基的聚合，因此，防止了所需的细胞分裂²⁰有丝分裂纺锤体的形成。例如， 在体外高级别胶质瘤模型中，示出的最佳TTField频率施加而没有过度的组织刺激或加热的最大细胞杀伤测定为200千赫^20。低频率（<1千赫兹）电场的应用是已知的导致通过膜去极化的生物组织的刺激。随着频率的增加远远高于1千赫兹，刺激作用大大削弱，因为膜的超极化和去极化周期被集成和净效应变得更接近于零。在显著较高频率（MHz范围内）时，电场由于介电损耗导致组织加热。牛逼他的概念已在临床实践中的应用，如电疗和射频肿瘤消融应用。最佳的效果也依赖于电场强度，其中在1-3伏/厘米的愤怒领域是不引起组织加热最有效的。另外，由于该领域的应用是中频（200千赫在神经胶质瘤细胞的情况下），它们并没有导致生物膜的刺激。因此，低强度（1-3伏/厘米），中频（200 kHz）的肿瘤治疗领域对细胞进行有丝分裂的应用导致了更高的电场强度的方向上的高度带电的微管蛋白亚单位的取向，在这种情况对细胞分裂沟。这导致有丝分裂的破坏，形成质膜小泡并最终凋亡性细胞死亡（见手稿的视频部分^）20。 Kirson和他的同事还发现​​，观察到最大效应时，现场粗略加人翁相同的方向进行有丝分裂的细胞。以这种方式，并在至少24小时连续的基础上施加的电场被证明导致阻滞细胞的增殖和杀伤细胞发生有丝分裂^20。使用这些临床前的数据，在应用TTF系统阵列的当前方法是这样的，两个连续的场方向被施加到肿瘤，以优化细胞杀伤率。正因为如此，在阵列的布局是使用肿瘤MRI数据，实现所需的生物活性的最大计划。

贝伐单抗和理由行动的结合电场治疗RGBM机制

贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体靶向VEGF的分子，并防止其相互作用与VEGF受体。它获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准，2009年经常性胶质母细胞瘤的治疗基于两个II期，开放标签，非ST对比udies。在大脑研究中，客观缓解率为28％（85分之24），与5.6个月响应的时间中位数。在PFS-6速度与单药贝伐单抗为42.6％（95％CI，29.6％-55.5％），中位OS为9.2个月（95％CI，8.2-10.7个月^）8。第二项研究（NCI 06-C-0064E）的客观缓解率为19.6％（11/56; 95％CI，10.9％-31.3％）。中位PFS为16周（95％CI，12-26周），对PFS-6率为29％（95％CI，18％-48％），中位OS​​为31周（95％CI，21 -54周^）21。总之，这两项研究发现，当与历史对照相比，使用贝伐珠单抗与较高的无进展生存率和疾病的缓解率相关联。在另一方面，没有强有力的证据表明，作为前期治疗新诊断的GBM患者使用时，贝伐单抗能延长中位总生存期。贝伐单抗已被合并审理与几个Chemotherapeutic代理了过去。复发性GBM患者的回顾性分析与处理含贝伐单抗治疗方案，并随后用不同的含贝伐单抗方案后进展的结论是，与以下肿瘤进展²⁷延续贝伐单抗没有好处治疗。此外，尽管基础上减少了加强疾病贝伐单抗治疗后看到了有利的影像学反应，最近的一项研究得出结论，非增强疾病进展是贝伐单抗治疗后常见的，可能与不良预后有关^。28

几个临床前和早期临床数据表明，肿瘤的组合治疗与化疗剂可能更有效（和潜在的协同作用）比单独^22,23,24化疗领域。例如，一个研究评估TTFields的影响单独或与各种化疗（紫杉醇，doxor组合ubicin，对人乳腺癌细胞（MDA-MB-231）和人神经胶质瘤（U-118）细胞系²⁴环磷酰胺和达卡巴嗪）。同样的研究调查TTFields的效果结合在动物肿瘤模型，并在试点的临床试验中，这些经常性的化疗药物和新诊断的GBM患者。这项研究的结论是，对化疗治疗的敏感性提高了1-3个数量级，加入TTFields的。在涉及患者初诊和复发性GBM试点临床试验，该组合的方式产生了显著改善PFS和OS（中155周无进展生存期和39+个月，总生存期），与历史对照相比^，26。

在另一方面，大量的III期试验比较TTF治疗医师的选择化疗RGBM（EF-11）的处理表明，两种治疗方法产生了类似的生存结果WHI乐TTF治疗得到更好的副作用与化疗相比^，10。鉴于二者贝伐单抗和TTF疗法已显示活动和当前FDA批准尽管作为单一疗法用于RGBM，我们推测这两个治疗方式的组合可以得到优于单独使用任一种药剂。为何组合贝伐单抗与化疗可能提供小的优点在患者总存活方面的一个假设是化疗对血脑屏障妥协的依赖性。当贝伐单抗校正血脑屏障，它也影响化疗有效地到达肿瘤的能力。 TTF疗法作为一种物理形态是假设不依赖于血脑屏障对于它的功效。有限制利用这种新的治疗方法。一方面，患者的选​​择可能是困难的主要原因是受禁忌对于每个治疗模式。目前还不清楚是否有禁忌症的组合方式也同样的，当作为单药治疗，或是否有与组合方式额外的预防措施，个体治疗模式。从我们这个新方法的经验有限，患者耐受治疗好。在另一方面，它仍然是在大规模临床试验可以看出这种方法是否能提供任何附加的优点（总存活或无进展生存期），在目前可用的治疗方案。目前，有相当大的未满足的需要制定有效的治疗方法为RGBM其预后仍不顾一切可用的治疗方式惨淡。这一方法将需要在大规模的临床试验进行评估，以确定它是否可以解决这一尚未满足的需要这一不幸的患者群。