Опухоль Лечение полевой терапии в комбинации с бевацизумаба для лечения рецидивирующего глиобластомы

Эта система новым TTF является одобрен FDA устройство, что обеспечивает промежуточную частоту, низкую интенсивность переменное электрическое поле непосредственно в мозг для лечения рецидивирующей глиобластомы ^1. Считается, четвертый методом лечения для лечения рака в дополнение к хирургии, лучевой и химиотерапии. Во время доклинических экспериментов было показано, что воздействие на раковые клетки опухоли очистки поля или TTFields привело к нарушению деления клеток и впоследствии апоптоза ^20.

Глиобластомы являются наиболее распространенным типом глиомы, а также самый агрессивный. В недавно диагностированным обстановке, стандартный подход лечения состоит из параллельного излучения и темозоломидом последующим адъювантной темозоломидом в течение 6 месяцев ^13. Недавно завершенное фаза III клинических испытаний показали значительное продление медиана общей выживаемости у пациентов, получавших по совместительству и адъювантной рачение с темозоломида в отличие от радиации в покое. Этот процесс привел к принятию этого протокола в качестве нового стандарта лечения для управления вновь выявленным глиобластомы ^13. К сожалению, те пациенты неизменно рецидив и варианты лечения становятся ограниченными в этой точке. Там нет стандартного подхода для лечения рецидивирующей глиобластомы; Однако, есть два FDA одобрила методы лечения, а именно бевацизумаб и систему роман TTF. Бевацизумаб, моноклональное антитело, направленное против результатов VEGF белок в закупорки взаимодействия VEGF белок / рецептор. Это приводит к ингибированию пролиферации сосудов, который является частью сосудистой опухоли. Система TTF работает по совершенно другому механизму, то есть через поставки непрерывных переменных электрических полей, что приводит к торможению деления клеток и апоптоза ^1,6,7,20. Несмотря на все имеющиеся методов лечения, прогноз для рецидивирующей глиобластомы остается dismal ^4.

Здесь мы описываем новый подход для лечения рецидивирующей глиобластомы, используя доставку обеих TTFields, а также одновременное инфузией бевацизумаба. Есть надежда, что комбинированный подход окажется выше монотерапии, но это еще предстоит проверить в крупномасштабной клиническое испытание.

Электромагнитная основа для TTF системе

Для того, чтобы понять антимитотическими эффекты электрического поля на основе обработки для GBM (опухоль Лечебные Fields терапии или TTF терапии), необходимо рассмотреть несколько понятий, связанных с электромагнитной теории. Эта теория была сформулирована Майклом Фарадеем в 1800 и заявляет, что заряда источник в окружении электромагнитного поля ^18. Это может оказать силовое воздействие на испытательном заряда, который помещен внутри этой области. Электрическое поле может быть либо однородным или неоднородным. В однородном электрическом поле, напряженность поля остаютсяс одинаковой. Это может быть представлено с помощью параллельных силовых линий. В неоднородном электрическом поле, напряженность поля неоднородна и варьируется от одного конца поля в другой. Это, в свою очередь, может быть представлена ​​сходящимся или расходящимся силовые линии, где сходятся силовые линии представляют область более высокой напряженности поля, и наоборот. Пробный заряд будет двигаться в направлении области высшего напряженности поля в этой области. С другой стороны, электрическое поле может быть либо постоянной или изменяющейся во времени (переменное). Заряд источник в постоянном электрическом поле останется тем же самым, что в то время как такой же плата будет колебаться / чередуются между положительным и отрицательным в переменном поле, как функция времени ^19.

Направление движения пробного заряда в электрическом поле зависит от нескольких параметров. Во-первых, тест заряд может быть либо электрический заряд или диполь. Электрический заряд положительный или отрицательный в то время как дипольный IS положительна на одном конце и отрицательный с другой. Электрический заряд будет двигаться в направлении противоположного заряда а диполь будет вращаться. TTF Система обеспечивает электрическое поле переменного и поэтому оба обвинения и диполи переместить или повернуть в сторону противоположного заряда и высокой напряженности поля. При формировании дочерних клеток в телофазе, морфология клеток приводит к неравномерной электрического поля и градиента поля приводит к диэлектрофореза ^19. Диэлектрофорез определяется как миграции незаряженных частиц по направлению к позиции максимальной напряженности поля в неоднородном поле.

Механизм антимитотические воздействию опухоли Лечение-поля

Идея использования TTFields (опухоль лечащему поля) для лечения рака была первоначально задумана профессором Йорам Фалтий ^20. Фалтий предположил, что митотическая активность раковых клеток будет нарушена заявлин правильно настроен электрических полей. Впоследствии гипотеза была проверена в различных культурах клеток рака, где было показано, что электрические поля нарушается полимеризацию тубулина субъединиц и, следовательно, предотвращается образование митотического веретена, необходимых для клеточного деления ^20. Например, в модели глиомы в пробирке высокого класса, оптимальная частота TTField показано, оказывают максимальное гибели клеток без чрезмерной стимуляции тканей или нагрева была определена в 200 кГц ^20. Применение низкой частоты (<1 кГц) электрических полей, как известно, приводит к стимуляции биологической ткани посредством деполяризации мембраны. По мере увеличения частоты и выше 1 кГц, стимулирующий эффект значительно снижается, так как мембраны гиперполяризации и деполяризации циклов интегрированы и чистый эффект становится ближе к нулю. В значительно более высоких частотах (диапазон МГц), электрические поля приводят к ткани отопления из-за диэлектрических потерь. Тего концепция была применена в клинической практике в таких приложениях, как диатермия и радиочастотной опухоли абляции. Оптимальный эффект также зависит от интенсивности поля, где поля в ярости 1-3 V / см были наиболее эффективны, не вызывая ткани отопление. Кроме того, так как поля применены были промежуточной частоты (200 кГц в случае клеток глиомы), они не приводят к биологической стимуляции мембраны. Применение низкой интенсивности (1-3 В / см), промежуточной частоты (кГц 200) опухоли лечащего полей в клетках, подвергшихся митоза поэтому привело к выравниванию высоко заряженных тубулиновых подразделений в направлении более высокой напряженности поля, в данном случае к клеткам расщеплению борозда. Это привело к нарушению митоза, образование пузырьков плазматической мембраны и в конечном итоге апоптоза (см видео часть рукописи) ^20. Kirson и его коллеги также показали, что максимальные эффекты наблюдались, когда поле было приложено примерно альOng том же направлении, что и клетки, проходящих в митоз. Поля, применяемые в этом порядке и на непрерывной основе, по крайней мере 24 ч было показано, приводит к пролиферации сердца и разрушение клеток, подвергающихся митоз ²⁰ клеток. Используя эти данные, доклинические, текущий метод нанесения массивы TTF системы такова, что два направления последовательные полевые применяются к опухоли, чтобы оптимизировать скорость гибели клеток. Таким образом, компоновка массивы планируется с использованием данных опухоли МРТ, чтобы достичь максимальной желаемой биологической активностью.

Механизм действия бевацизумаба и обоснование объединения с электрических полей для лечения RGBM

Бевацизумаб является гуманизированное моноклональное антитело, которое предназначается для молекулу VEGF и предотвращает его взаимодействие с VEGF рецептором. Он получил продуктами и лекарствами США (FDA) одобрение в 2009 году для лечения рецидивирующей глиобластомы на основе двухфазной II, открытое, несравнительное мudies. В исследовании мозга, частота объективного ответа составила 28% (24/85), со средней продолжительностью ответа 5,6 месяцев. Скорость PFS-6 с монотерапии бевацизумаба была 42,6% (95% ДИ 29,6% -55,5%), а средний OS был 9,2 месяца (95% CI, 8.2-10.7 месяцев) ^8. Второе исследование (NCI 06-C-0064E) частота объективного ответа была 19,6% (11/56; 95% ДИ 10,9% -31,3%). Средний PFS было 16 недель (95% ДИ, 12-26 недель), PFS-6 ставка была 29% (95% ДИ, 18% -48%), а средний OS был 31 недель (95% ДИ, 21 -54 недель) ^21. Таким образом, эти два исследования показали, что по сравнению с историческим контролем, использование бевацизумаба был связан с более высокими показателями выживаемости без прогрессирования и частоты ответа болезнь. С другой стороны, нет убедительных доказательств, чтобы показать, что бевацизумаб может продлить медиана общей выживаемости при использовании в качестве авансовых лечения впервые выявленных больных GBM. Бевацизумаб был осужден в сочетании с несколькими сhemotherapeutic агенты в прошлом. Ретроспективный анализ рецидивирующих пациентов GBM обрабатывают бевацизумаб, содержащего схему, а затем обрабатывают различной бевацизумаба, содержащего схему после того, как прогрессирование пришли к выводу, что нет никакой выгоды с продолжением бевацизумаба следующей опухолевой прогрессии ^27. Кроме того, несмотря на благоприятную рентгенологической реакции, основанной на снижение усиливающего болезни видели после бевацизумаб лечения, недавнее исследование показало, что без повышения прогрессирования заболевания является общим после лечения бевацизумаб и может быть связано с неблагоприятными исходами ^28.

Несколько доклинические и клинические ранние данные показывают, что сочетание опухоли лечения полей с химиотерапевтическими агентами, может быть более эффективным (и потенциально синергических), чем только ^22,23,24 химиотерапии. Например, в исследовании оценивали эффекты TTFields отдельно или в сочетании с различными химиотерапии (паклитаксел, doxorubicin, циклофосфамид и дакарбазин) на карциномы молочной железы человека (MDA-MB-231) и человеческого глиомы (U-118) клеточных линий ^24. В том же исследовании изучались эффекты TTFields в сочетании с этих химиотерапевтических агентов в модели опухоли животных и в пилотном клиническом исследовании в периодических и вновь диагностированных пациентов GBM. Исследование показало, что чувствительность к химиотерапевтическим лечения была увеличена на 1-3 порядков путем добавления TTFields. В пилотном клиническом исследовании с участием пациентов с недавно диагностированным и рецидивом, сочетание подход привел к значительному улучшению PFS и OS (выживаемость без прогрессирования 155 недель и общей выживаемости 39+ месяцев) по сравнению с историческим контролем ^26.

С другой стороны, большая фаза III исследование по сравнению TTF терапия для выбора химиотерапии врачей в лечении RGBM (EF-11) показали, что оба подхода лечения привело результатов бее похожи выживаниеле TTF терапия дает лучший профиль побочных эффектов по сравнению с химиотерапией ^10. Учитывая, что оба бевацизумаб и TTF терапии показали активность и в настоящее время FDA одобрило хотя и в качестве монотерапии для RGBM, мы предположили, что сочетание двух методов лечения может позволить себе преимущество по сравнению с использованием каждого препарата в отдельности. Одна из гипотез, почему комбинация бевацизумаба с химиотерапией может предложить небольшое преимущество с точки зрения пациента общей выживаемости является зависимость химиотерапии на компромисс гематоэнцефалического барьера. Когда бевацизумаб корректирует через гематоэнцефалический барьер, он также влияет на способность химиотерапии эффективно достичь опухоли. TTF терапия как физическое модальности гипотеза не быть зависимым от гематоэнцефалического барьера для него эффективностью. Существуют ограничения на использование этого нового подхода к лечению. С одной стороны, отбор пациентов может быть трудно, особенно учитывая противопоказания для каждого метода лечения. Пока неясно,ли противопоказаний для комбинированной подхода аналогичным тех отдельных методов лечения при использовании в качестве монотерапии или если существуют дополнительные меры предосторожности с комбинированной подхода. От нашего ограниченного опыта работы с этим новым подходом, пациенты переносили лечение хорошо. С другой стороны, это еще предстоит выяснить, в крупномасштабной клиническое испытание, будет ли этот подход предоставить любую дополнительную преимущество (общая выживаемость или выживаемость без прогрессирования) по имеющимся в настоящее время протоколов лечения. В настоящее время существует большое неудовлетворенная потребность в разработке эффективных подходов лечения для RGBM как его прогноз остается мрачным, несмотря на все имеющиеся методов лечения. Этот подход нужно будет оцениваться в большом масштабе клинического исследования, чтобы определить, если она может решить эту неудовлетворенная потребность в этой несчастной популяции пациентов.