Tumor Tratar Terapia campo em combinação com bevacizumabe para o tratamento do glioblastoma recorrente

Este novo sistema de TTF é um dispositivo aprovado pela FDA, que proporciona frequência intermédia, de baixa intensidade do campo eléctrico alternado directamente para o cérebro para o tratamento de glioblastomas recorrentes ^1. É considerada uma quarta modalidade de tratamento para o tratamento de cancro para além da cirurgia, radiação e quimioterapia. Durante a experimentação pré-clínicos, foi mostrado que a exposição de células cancerosas para o tratamento de tumores ou campos TTFields resultou na interrupção da divisão celular e, subsequentemente, a apoptose ^20.

Glioblastomas são o tipo mais comum de glioma e também a mais agressiva. Na configuração recém-diagnosticados, uma abordagem de tratamento padrão consiste de radiação e temozolomida concomitante seguido de temozolomida adjuvante por 6 meses ^13. Um ensaio clínico de fase III completou recentemente mostrou um prolongamento significativo da sobrevida global mediana dos pacientes tratados com ra concomitante e adjuvantemediação financeira com temozolomida em oposição à radiação sozinho. Este estudo levou à adoção deste protocolo como um novo padrão de atendimento para a gestão de glioblastoma recém-diagnosticados ^13. Infelizmente, aqueles pacientes invariavelmente recaída e opções de tratamento tornam-se limitados a esse ponto. Não há uma abordagem padrão para o tratamento do glioblastoma recorrente; No entanto, existem duas modalidades de tratamento aprovado pela FDA, ou seja, o bevacizumab e o novo sistema de TTF. O bevacizumab, um anticorpo monoclonal dirigido contra os resultados de proteína VEGF no bloqueio da interacção proteína VEGF / receptor. Isto resulta na inibição da proliferação vascular, que é parte da vasculatura do tumor. O sistema de TTF funciona através de um mecanismo completamente diferente, isto é através da entrega de campos eléctricos alternadas continuas que resulta na inibição da divisão celular e apoptose ^1,6,7,20. Apesar de todas as modalidades de tratamento disponíveis, o prognóstico para glioblastoma recorrente permanece dIsmal ^4.

Aqui, descrevemos uma nova abordagem para o tratamento do glioblastoma recorrente utilizando a entrega de ambos os TTFields, bem como a infusão simultânea bevacizumab. A esperança é que a abordagem combinação provaria superior à monoterapia, mas isso ainda precisa ser verificado em um estudo clínico em grande escala.

A Base Eletromagnética para o Sistema TTF

Para entender os efeitos antimitóticas de tratamento à base de campo elétrico para GBM (Tumor Tratar terapia Campos ou terapia TTF), deve-se rever alguns conceitos relacionados com a teoria eletromagnética. Esta teoria foi formulada por Michael Faraday em 1800 e afirma que uma carga fonte é cercada por um campo eletromagnético ^{de 18 anos.} Esta pode exercer uma força sobre uma carga de teste que está colocado no interior desse campo. O campo eléctrico pode ser ou não uniforme ou uniforme. Em um campo eléctrico uniforme, a intensidade do campo permanecems uniforme em toda. Este pode ser representado por linhas paralelas de força. Em um campo eléctrico não uniforme, a intensidade do campo não é uniforme e varia de um extremo do campo para o outro. Isto, por sua vez, pode ser representado por convergência ou linhas de força, onde as linhas de força convergentes representam a área de maior intensidade do campo e vice-versa divergentes. A carga de teste irá mover para a área de maior intensidade do campo dentro desse campo. Por outro lado, um campo eléctrico pode ser constante ou variável com o tempo (alternada). A carga de origem em um campo eléctrico constante permanecerá a mesma, enquanto que a mesma carga irá oscilar / alternam entre positivo e negativo em um campo de variação de tempo como uma função do tempo ^19.

O sentido do movimento de uma carga de teste num campo eléctrico depende de vários parâmetros. Em primeiro lugar, uma carga de teste pode ser quer uma carga eléctrica ou um dipolo. Uma carga elétrica é positiva ou negativa, enquanto a i dipolos positiva numa extremidade e negativo sobre o outro. Uma carga elétrica se move em direção à carga oposta, enquanto um dipolo irá girar. O Sistema de TTF proporciona um campo eléctrico alternado e, por conseguinte, ambas as taxas e dipolos deslocar ou rodar na direcção da carga oposta e maior intensidade do campo. Durante a formação das células filhas na telofase, a morfologia das células resulta em um campo eléctrico não uniforme e um gradiente de campo que conduz a dieletroforese ^19. Dieletroforese é definida como a migração de partículas não carregadas no sentido da posição de máxima intensidade de campo em um campo não uniforme.

O mecanismo do efeito anti-mitóticas de Tumor Tratar-Campos

A idéia de usar TTFields (tumor tratamento campos) para o tratamento de câncer foi originalmente idealizado pela Professora Yoram Palti ^20. Falti teorizou que a atividade de mitose das células cancerosas seria interrompido por applying devidamente afinado campos elétricos. A hipótese foi subsequentemente testada em várias culturas de células de cancro, onde foi demonstrado que os campos eléctricos interrompidos a polimerização de subunidades de tubulina e, portanto, impedida a formação de fusos mitóticos necessários para a divisão celular ^20. Por exemplo, num modelo de glioma de alto grau in vitro, a frequência óptima TTField mostrado exercer a morte de células sem estimulação máxima de tecido em excesso ou aquecimento foi determinado para ser 200 KHz ^20. O pedido de baixa freqüência (<1 kHz) campos elétricos é conhecido por resultar em estimulação tecido biológico através de despolarização da membrana. Conforme a frequência aumenta bem acima de 1 kHz, o efeito estimulador diminui muito desde os ciclos membranas despolarização e hiperpolarização são integrados eo efeito líquido torna-se mais perto de zero. Em freqüências significativamente mais elevados (variação MHz), os campos elétricos resultar em aquecimento dos tecidos devido às perdas dielétricas. Tseu conceito foi aplicado na prática clínica em aplicações como diatermia e ablação por radiofreqüência tumor. O efeito ótimo também era dependente da intensidade do campo, onde campos na raiva de 1-3 V / cm foram mais eficazes, sem causar aquecimento dos tecidos. Além disso, uma vez que os campos foram aplicadas de frequência intermédia (200 Khz, no caso de células de glioma) que não resultam na estimulação da membrana biológica. O pedido de baixa intensidade (1-3 V / cm), de frequência intermédia (200 kHz) do tumor para o tratamento de campos de células que sofrem mitose, por conseguinte, resultou no alinhamento das subunidades de tubulina altamente carregadas na direcção de uma maior intensidade de campo, neste caso para as células do sulco de clivagem. Isto resultou em interrupção da mitose, a formação de bolhas de membrana de plasma e morte celular por apoptose em última análise (ver parte de vídeo de manuscrito) ^20. Kirson e colegas mostraram também que os efeitos máximos foram observados quando o campo aplicado foi mais ou menos aiong na mesma direcção que as células que sofrem mitose. Os campos aplicados em que forma e de forma contínua durante pelo menos 24 horas, foram mostradas para resultar em prisão de proliferação celular e a destruição de células que sofrem mitose ^20. Usando estes dados pré-clínicos, o método actual de aplicação das matrizes TTF do sistema é tal que duas direcções sequenciais de campo são aplicadas ao tumor para optimizar a taxa de morte celular. Como tal, a disposição matrizes está prevista usando os dados de ressonância magnética do tumor para conseguir a máxima actividade biológica desejada.

Mecanismo de ação de Bevacizumab e Justificativa para Combinando com campos elétricos para tratar RGBM

O bevacizumab é um anticorpo monoclonal humanizado que tem como alvo a molécula de VEGF e evita a sua interacção com o receptor de VEGF. Ele recebeu US Food and Drug Administration aprovação (FDA) em 2009 para o tratamento do glioblastoma recorrente com base em duas fases II, aberto, não-comparativo studies. No estudo CÉREBRO, a taxa de resposta objectiva de 28% (24/85), com uma duração média de resposta de 5,6 meses. A taxa de PFS-6 com um único agente bevacizumab foi de 42,6% (IC 95%, 29,6% -55,5%), eo OS mediana foi de 9,2 meses (IC 95%, 8,2-10,7 meses) ^8. O segundo estudo (NCI 06-C-0064E), a taxa de resposta objetiva foi de 19,6% (11/56; 95% CI, 10,9% -31,3%). O PFS mediana foi de 16 semanas (95% CI, 12-26 semanas), a taxa de PFS-6 foi de 29% (IC 95%, 18% -48%), eo OS mediana foi de 31 semanas (IC 95%, 21 -54 semanas) ^21. Em resumo, os dois estudos descobriram que, quando comparado com controles históricos, o uso de bevacizumab foi associada a maiores taxas de sobrevida livre de progressão e taxa de resposta doença. Por outro lado, não há nenhuma evidência forte para indicar que o bevacizumab pode prolongar a sobrevivência global mediana quando utilizado como um tratamento inicial para pacientes recentemente diagnosticados GBM. Bevacizumab havia sido julgado em combinação com vários cagentes hemoterápico no passado. Uma análise retrospectiva dos pacientes com GBM recorrentes tratados com um regime contendo bevacizumab e posteriormente tratados com um regime contendo bevacizumab diferente após a progressão concluiu que não há nenhum benefício com a continuação de bevacizumab seguinte progressão tumoral ^27. Além disso, apesar da resposta favorável radiográfico com base na redução da doença reforço visto após o tratamento bevacizumab, um estudo recente concluiu que não aumentar a progressão da doença é comum após o tratamento bevacizumab e pode ser associado com resultados piores ^28.

Vários dados clínicos pré e iniciais indicam que a combinação de tumor tratamento campos com agentes quimioterápicos talvez mais eficazes (e potencialmente sinérgicos) do que a quimioterapia sozinha ^22,23,24. Por exemplo, um estudo avaliou os efeitos da TTFields sozinho ou em combinação com várias quimioterapias (paclitaxel, doxorubicin, ciclofosfamida e dacarbazina) no carcinoma de mama humano (MDA-MB-231) e de glioma humano (L-118) ²⁴ linhas celulares. O mesmo estudo examinou os efeitos de TTFields em combinação com estes agentes quimioterápicos em um modelo de tumor de animais e em um ensaio clínico piloto em recorrentes e pacientes GBM recém-diagnosticados. O estudo concluiu que a sensibilidade ao tratamento quimioterapêutico foi aumentada em 1-3 ordens de grandeza pela adição de TTFields. Em um ensaio clínico piloto envolvendo pacientes com recém-diagnosticados e recorrente GBM, a abordagem combinação resultou em uma melhora significativa (sobrevivência livre de progressão de 155 semanas ea sobrevida global de 39+ meses) PFS e OS em comparação com controles históricos ^26.

Por outro lado, um grande ensaio clínico de fase III comparando TTF Terapia de quimioterapia escolha dos médicos no tratamento de RGBM (EF-11) mostraram que ambas as abordagens de tratamento resultou na sobrevivência semelhante resultados branle TTF Terapia proporcionou um melhor perfil de efeitos colaterais em comparação com a quimioterapia ^10. Dado que tanto o bevacizumab e TTF Terapia têm demonstrado actividade e são actualmente aprovado pela FDA embora como monoterapia para RGBM, a hipótese de que a combinação das duas modalidades de tratamento podem proporcionar uma vantagem sobre a utilização de qualquer dos agentes isolados. Uma hipótese de por que o bevacizumab combinação com a quimioterapia pode oferecer pouca vantagem em termos de sobrevida global do paciente é a dependência de quimioterapia em comprometimento da barreira hematoencefálica. Quando o bevacizumab corrige a barreira hemato-encefálica, mas também afecta a capacidade da quimioterapia para atingir o tumor eficaz. TTF Terapia como uma modalidade físico-se a hipótese de não ser dependente da barreira hematoencefálica por isso eficácia. Há limitações para a utilização deste método de tratamento romance. Por um lado, a seleção dos pacientes pode ser difícil, especialmente tendo em conta as contra-indicações para cada modalidade de tratamento. Não está clarose as contra-indicações para a abordagem de combinação são igualmente aqueles das modalidades de tratamento individuais quando empregadas como monoterapia ou se há precauções adicionais com a aproximação da combinação. A partir de nossa experiência limitada com esta nova abordagem, os pacientes toleraram bem o tratamento. Por outro lado, continua a ser visto em um estudo clínico em grande escala se esta abordagem irá fornecer qualquer vantagem adicional (sobrevida global ou sobrevida livre de progressão) nos protocolos de tratamento atualmente disponíveis. Atualmente, há uma grande necessidade não atendida para o desenvolvimento de abordagens de tratamento eficazes para RGBM como seu prognóstico permanece sombrio, apesar de todas as modalidades de tratamento disponíveis. Esta abordagem terá de ser avaliada em um estudo clínico em grande escala para determinar se ele pode atender a essa necessidade não atendida por essa população infeliz paciente.