Tumor Behandlung Feldtherapie in Kombination mit Bevacizumab für die Behandlung von rezidivierendem Glioblastom

Diese neuartige TTF-System ist ein FDA zugelassenen Vorrichtung, Zwischenfrequenz, niedrige Intensität elektrisches Wechselfeld direkt auf das Gehirn für die Behandlung von rezidivierenden Glioblastomen ¹ liefert. Es wird als ein viertes Behandlungsmethode zur Behandlung von Krebs in Kombination mit einer Operation, Bestrahlung und Chemotherapie. Während der präklinischen Experimenten wurde gezeigt, daß die Exposition von Krebszellen in der Tumorbehandlungsfelder oder TTFields Folge einer Unterbrechung der Zellteilung und Apoptose anschließend ^20.

Glioblastome sind die häufigste Art von Gliomen und auch die aggressivsten. In der neu diagnostizierten Einstellung, eine Standardtherapie besteht aus gleichzeitiger Bestrahlung und Temozolomid gefolgt von adjuvanten Temozolomid für 6 Monate ^13. Eine kürzlich abgeschlossene Phase-III-Studie zeigte eine signifikante Verlängerung des medianen Gesamtüberleben bei Patienten mit gleichzeitiger und adjuvanter ra behandeltstrahlung mit Temozolomid gegenüber Bestrahlung allein. Diese Studie führte zu der Annahme dieses Protokolls als neuer Behandlungsstandard für die Verwaltung der neu diagnostiziertem Glioblastom ^13. Leider sind diese Patienten immer Rückfall und Behandlungsmöglichkeiten werden an diesem Punkt begrenzt. Es gibt keine Standard-Ansatz für die Behandlung von rezidivierendem Glioblastom; Allerdings gibt es zwei FDA zugelassene Behandlungsmodalitäten, nämlich Bevacizumab und den Roman TTF-System. Bevacizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen den VEGF-Proteins führt zur Blockierung der VEGF-Protein / Rezeptor-Wechselwirkungen gerichtet. Dies führt zu einer Hemmung der vaskulären Proliferation der Teil des Tumorgefäßsystems ist. Das System funktioniert durch TTF einen völlig anderen Mechanismus, dh durch Bereitstellung von kontinuierlichen elektrischen Wechselfelder, die in der Hemmung der Zellteilung und Apoptose ^1,6,7,20 führt. Trotz aller verfügbaren Behandlungsmodalitäten, Prognose für Glioblastom-Rezidiv bleibt dIsmal ^4.

Hier beschreiben wir einen neuen Ansatz für die Behandlung von rezidivierendem Glioblastom mit der Lieferung der beiden TTFields sowie die gleichzeitige Bevacizumab Infusion. Die Hoffnung ist, dass die Kombination Ansatz beweisen überlegen Monotherapie würde aber das bleibt in einem großen Maßstab klinischen Studie überprüft werden.

Die Elektromagnetische Grundlage für die TTF-System

Um die antimitotische Wirkung des elektrischen Feldes-Behandlung für GBM (Tumor Behandlung Felder Therapie oder TTF-Therapie) zu verstehen, muss man prüfe einige Konzepte zur elektromagnetischen Theorie bezogen. Diese Theorie wurde durch Michael Faraday in den 1800er Jahren formuliert und besagt, dass ein Ladungsquelle durch ein elektromagnetisches Feld ¹⁸ umgeben. Dies kann eine Kraft auf eine Testladung, die in diesem Bereich angeordnet ist, auszuüben. Das elektrische Feld kann entweder einheitlich oder uneinheitlich sein. In einem homogenen elektrischen Feld, die Feldstärke bleibens einheitlich. Dies kann durch Parallellinien dargestellt werden. In einer nicht-gleichförmigen elektrischen Feldes, ist die Feldstärke nicht einheitlich und variiert von einem Ende des Feldes zum anderen. Dies wiederum kann durch konvergierende oder divergierende Kraftlinien, wo konvergieren Kraftlinien repräsentieren den Bereich der höheren Feldstärke und umgekehrt dargestellt werden. Eine Testladung wird auf den Bereich der höheren Feldstärke innerhalb dieses Feldes zu bewegen. Andererseits kann ein elektrisches Feld entweder konstanten oder zeitlich variierenden (Wechselstrom) sein. Die Quelle Ladung in einem konstanten elektrischen Feld wird mit einer zeitlich variierenden Feld als Funktion der Zeit ¹⁹ gleich bleiben, während die gleiche Ladung schwingt / abwechselnd positiv und negativ.

Die Richtung der Bewegung einer Testladung in einem elektrischen Feld von mehreren Parametern abhängig. Erstens kann ein Testladung entweder eine elektrische Ladung oder ein Dipol sein. Eine elektrische Ladung ist entweder positiv oder negativ, während eines Dipols is positive an einem Ende und negativ auf der anderen. Eine elektrische Ladung wird in Richtung der entgegengesetzten Ladung bewegen, während ein Dipol dreht. Die TTF-System liefert ein elektrisches Wechselfeld und damit beide Ladungen und Dipole bewegen oder drehen in Richtung der entgegengesetzten Ladung und höhere Feldstärke. Während der Bildung der Tochterzellen in der Telophase, die Morphologie der Zellen zu einem nicht-gleichförmiges elektrisches Feld und ein Feld-Gradienten führt zu ¹⁹ Dielektrophorese. Dielektrophorese als die Wanderung von geladenen Teilchen in Richtung der Position der maximalen Feldstärke in einem nicht-gleichförmigen Feldes definiert.

Der Mechanismus der antimitotischen Auswirkungen von Tumor Behandlung-Fields

Die Idee der Verwendung TTFields (Tumortherapiefelder) für die Behandlung von Krebs wurde ursprünglich von Professor Yoram Palti ²⁰ konzipiert. Palti theoretisiert, dass mitotische Aktivität von Krebszellen würde durch appl gestörtying richtig abgestimmt elektrische Felder. Die Hypothese wurde anschließend in verschiedenen Krebszellkulturen getestet, wo es wurde gezeigt, daß elektrische Felder gestört, die Polymerisation von Tubulin-Untereinheiten und daher verhindert die Bildung von mitotischen Spindeln für die Zellteilung ²⁰ erforderlich. Zum Beispiel videodan einem in vitro hochgradigen Gliomen Modell, der als optimal TTField Frequenz ausüben die maximale Zelltötung ohne übermäßige Gewebestimulation oder Heizung war entschlossen, 200 KHz ²⁰ sein. Die Anwendung der niedrigen Frequenz (<1 kHz) elektrischen Feldern ist bekannt, dass in biologischen Gewebestimulation durch Membrandepolarisierung führen. Mit zunehmender Frequenz deutlich über 1 kHz, die stimulierende Wirkung erheblich vermindert, da die Membranen Hyperpolarisation und Depolarisation Zyklen integriert und der Nettoeffekt näher an Null. Bei deutlich höheren Frequenzen (MHz-Bereich), führen die elektrischen Felder in Gewebeerwärmung durch dielektrische Verluste. Tsein Konzept ist in der klinischen Praxis in Anwendungen wie Diathermie und Radiofrequenz Tumorablation angewendet. Die optimale Wirkung war auch abhängig von der Feldstärke, wo Felder in der Wut von 1-3 V / cm waren am effektivsten ohne Gewebeerwärmung. Da zusätzlich die Felder angelegt wurden von Zwischenfrequenz (200 kHz in dem Fall Gliomzellen) sie nicht in biologischen Membran Stimulation führen. Die Anwendung von geringer Intensität (1-3 V / cm), Zwischenfrequenz (200 kHz) Tumorbehandlungsfelder Mitosezellen daher in Folge der Ausrichtung der hoch geladenen Tubulin-Untereinheiten in der Richtung der höheren Feldstärke, in diesem Fall gegenüber den Zellen Teilungsfurche. Dies führte zu einer Störung der Mitose, die Bildung von Plasmamembran-Bläschen und schließlich Apoptose (siehe Videoteil des Manuskripts) ^20. Kirson und Kollegen zeigten auch, dass die maximalen Effekte wurden beobachtet, wenn das Feld wurde grob al angewendetOng derselben Richtung wie die Zellen, die eine Mitose. Felder in dieser Art und Weise und auf einer kontinuierlichen Basis für mindestens 24 Stunden angewandt wurde gezeigt, in Verhaftung der Zellproliferation und die Zerstörung von Zellen, die eine Mitose ²⁰ führen. Mit diesen präklinischen Daten ist der aktuelle Verfahren zum Aufbringen der TTF-System-Arrays derart, daß zwei aufeinanderfolgende Feld Richtungen auf den Tumor aufgetragen, um die Zellabtötungsrate zu optimieren. Als solches wird das Layout unter Verwendung von Arrays die Tumor MRI-Daten, um die gewünschte biologische Aktivität maximal zu erzielen geplant.

Wirkmechanismus von Bevacizumab und Begründung für die Kombination mit elektrischen Feldern zur Behandlung RGBM

Bevacizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der VEGF-Molekül richtet, und verhindert, dass seine Wechselwirkung mit dem VEGF-Rezeptor. Er erhielt US Food and Drug Administration (FDA) die Genehmigung im Jahr 2009 für die Behandlung von rezidivierendem Glioblastom basierend auf zwei Phase-II-Open-Label, nicht-vergleichende studies. In der BRAIN-Studie war die objektive Ansprechrate 28% (24/85), mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 5,6 Monate. Die PFS-6 Rate mit Single-Agent Bevacizumab betrug 42,6% (95% CI, 29,6% -55,5%) und die mediane OS betrug 9,2 Monate (95% CI, 8,2 bis 10,7 Monate) ^8. Die zweite Studie (NCI 06-C-0064E) die objektive Ansprechrate betrug 19,6% (11/56; 95% CI, 10,9% -31,3%). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 16 Wochen (95% CI, 12-26 Wochen), war die PFS-6 Rate 29% (95% CI, 18% -48%) und die mediane OS betrug 31 Wochen (95% CI, 21 -54 Wochen) ^21. Zusammenfassend stellten die beiden Studien, dass, wenn mit historischen Kontrollen verglichen wurde der Einsatz von Bevacizumab mit höheren progressionsfreie Überlebensraten und Krankheit Ansprechraten verbunden. Auf der anderen Seite gibt es keine starken Beweise, um anzuzeigen, dass Bevacizumab kann mediane Gesamtüberleben, wenn sie als eine Vorauszahlung Behandlung für neu diagnostiziertem GBM Patienten verlängern. Bevacizumab war in Kombination mit mehreren c versucht wordenBlutbehandlungsmittel in der Vergangenheit. Ein Rückblick auf rezidivierendem GBM-Patienten mit einer Bevacizumab haltigen Regime behandelt und anschließend mit einem anderen Bevacizumab haltigen Therapie nach Progression festgestellt, dass es keinen Nutzen mit Fortsetzung von Bevacizumab folgende Tumorprogression ²⁷ behandelt. Darüber hinaus trotz der günstigen radiologische Ansprechen basierend auf Verringerung der Verstärkung der Krankheits nach Bevacizumab-Behandlung gesehen, eine aktuelle Studie ergab, dass nicht-Verbesserung Fortschreiten der Krankheit ist nach Bevacizumab-Behandlung häufig und können mit schlechteren Ergebnissen in Verbindung gebracht werden. ²⁸

Mehrere präklinische und frühe klinische Daten zeigen, dass die Kombination von Tumortherapiefelder mit Chemotherapeutika vielleicht effektiver (und potentiell synergistische) als die Chemotherapie allein ^22,23,24. Zum Beispiel untersuchte eine Studie die Auswirkungen von TTFields allein oder in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien (Paclitaxel, doxorubicin, Cyclophosphamid und Dacarbazin) auf die menschliche Brustkarzinom (MDA-MB-231) und humane Gliome (U-118) ²⁴ Zelllinien. Die gleiche Studie untersuchte die Auswirkungen von TTFields in Kombination mit diesen Chemotherapeutika in einem Tiertumormodell und in einer klinischen Pilotstudie in wiederkehrenden und neu diagnostiziertem GBM-Patienten. Die Studie ergab, dass die Empfindlichkeit gegenüber chemotherapeutischen Behandlung von 1-3 Grßenordnungen durch Zugabe von TTFields erhöht. In einer klinischen Pilotstudie mit Patienten mit neu diagnostizierten und wiederkehrenden GBM, führte die Kombination Ansatz in einer deutlich verbesserten PFS und OS (progressionsfreies Überleben von 155 Wochen und Gesamtüberleben von 39+ Monate) im Vergleich mit historischen Kontrollen ^26.

Auf der anderen Seite, eine große Phase-III-Studie zum Vergleich von TTF Therapie der Wahl Chemotherapie Ärzte bei der Behandlung von RGBM (EF-11) zeigten, dass beide Behandlungsansätze führten zu ähnlichen Überleben Ergebnisse while TTF Therapie lieferte ein besseres Nebenwirkungsprofil im Vergleich zur Chemotherapie ^10. Da sowohl Bevacizumab und TTF Therapie haben Aktivität gezeigt und sind derzeit FDA wenn auch als Monotherapie für RGBM genehmigt, stellten wir die Hypothese, dass die Kombination der beiden Behandlungsmodalitäten kann einen Vorteil gegenüber der Verwendung von entweder Mittel alleine leisten. Eine Hypothese, warum die Kombination Bevacizumab mit einer Chemotherapie kann wenig Vorteil hinsichtlich der Patientengesamtüberleben anbieten, ist die Abhängigkeit der Chemotherapie auf Kompromiss der Blut-Hirn-Schranke. Wenn Bevacizumab korrigiert die Blut-Hirn-Schranke, sie betrifft auch die Fähigkeit der Chemotherapie den Tumor effektiv zu erreichen. TTF-Therapie als eine physikalische Modalität die Hypothese in Abhängigkeit von der Bluthirnschranke für sie keine Wirksamkeit zu sein. Es gibt Grenzen, um die Nutzung dieser neuartigen Behandlungsansatz. Auf der einen Seite, die Auswahl der Patienten schwierig sein kann insbesondere angesichts der Kontraindikationen für jede Behandlungsmethode. Es ist unklar,ob die Kontraindikationen für die Kombinationsansatz sind ähnlich denen der einzelnen Behandlungsmodalitäten als Monotherapie eingesetzt oder ob es weitere Vorsichtsmaßnahmen mit der Kombination Ansatz. Von unserer begrenzten Erfahrung mit diesem neuen Ansatz, toleriert die Therapie gut. Auf der anderen Seite bleibt es in großem Maßstab klinischen Studie abzuwarten, ob dieser Ansatz keine zusätzliche Vorteil (Gesamtüberleben oder progressionsfreies Überleben) über die derzeit verfügbaren Behandlungsprotokolle liefern. Derzeit gibt es einen großen ungedeckten Bedarf für die Entwicklung wirksamer Behandlungsansätze für RGBM als Prognose bleibt trotz aller verfügbaren Behandlungsmodalitäten trostlos. Dieser Ansatz muss in großem Umfang klinischen Studie geprüft werden, um festzustellen, ob es diesen ungedeckten Bedarf an diesem unglücklichen Patientenpopulation ansprechen.