علاج الورم العلاج الميداني بالاشتراك مع بيفاسيزوماب لعلاج ورم أرومي دبقي المتكررة

هذا النظام رواية الصناديق هو جهاز وافقت ادارة الاغذية والعقاقير من شأنها أن توفر الترددات المتوسطة، وكثافة منخفضة بالتناوب الحقل الكهربائي مباشرة إلى الدماغ لعلاج glioblastomas المتكررة ^1. فهو يعتبر طريقة العلاج الرابعة لعلاج السرطان بالإضافة إلى الجراحة والإشعاع والعلاج الكيميائي. خلال التجارب قبل السريرية، تبين أن تعرض الخلايا السرطانية للعلاج الورم الحقول أو TTFields أدى إلى تعطيل انقسام الخلايا وموت الخلايا المبرمج لاحقا ^20.

Glioblastomas هي النوع الاكثر شيوعا من الورم وأيضا الأكثر عدوانية. في الإعداد تشخيصها حديثا، واتباع نهج يتكون العلاج القياسي للإشعاع المتزامنة وtemozolomide تليها temozolomide المساعد لمدة 6 أشهر ^(13). وأظهرت أنجزت مؤخرا المرحلة الثالثة من التجارب السريرية على طول معنوي من متوسط ​​البقاء الإجمالي للتعامل مع المرضى را المتزامنة ومساعدالومضة مع temozolomide بدلا من الإشعاع وحده. وأدت هذه التجربة إلى اعتماد هذا البروتوكول كمعيار جديد من الرعاية لإدارة ورم أرومي دبقي تشخيصها حديثا ^13. للأسف، هؤلاء المرضى الانتكاس دائما وتصبح خيارات العلاج محدودة في تلك المرحلة. ليس هناك نهج موحد لعلاج ورم أرومي دبقي المتكرر. ومع ذلك، هناك نوعان من طرق العلاج وافقت ادارة الاغذية والعقاقير، وهما بيفاسيزوماب والنظام رواية الصناديق. بيفاسيزوماب، والأجسام المضادة وحيدة النسيلة الموجهة ضد نتائج البروتين VEGF في انسداد التفاعل البروتين VEGF / مستقبلات. هذا يؤدي إلى تثبيط تكاثر الأوعية الدموية التي هي جزء من الأوعية الدموية السرطانية. يعمل نظام الصناديق من خلال آلية مختلفة تماما، وهذا هو من خلال تقديم بالتناوب المجالات الكهربائية المستمرة التي تؤدي إلى تثبيط انقسام الخلايا وموت الخلايا المبرمج ^1،6،7،20. رغم كل طرق العلاج المتاحة، وتشخيص حالة ورم أرومي دبقي المتكرر يبقى دismal ^4.

نحن هنا وصف نهجا جديدا لعلاج ورم أرومي دبقي المتكرر باستخدام تسليم كل من TTFields فضلا عن ضخ بيفاسيزوماب في وقت واحد. الأمل هو أن هذا النهج من شأنه أن يثبت مزيج متفوق على وحيد ولكن هذا يبقى أن يدقق في تجربة سريرية واسعة النطاق.

على أساس الكهرومغناطيسي لنظام الصناديق

من أجل فهم الآثار مضاد التفتل العلاج الميداني الكهربائية لGBM (ورم علاج العلاج الحقول أو العلاج الصناديق)، لا بد من مراجعة بعض المفاهيم ذات الصلة النظرية الكهرومغناطيسية. تمت صياغة هذه النظرية من قبل مايكل فاراداي في 1800s، وينص على أن تهمة مصدر محاط المجال الكهرومغناطيسي ^18. وهذا يمكن أن تمارس القوة على شحنة الاختبار التي يتم وضعها ضمن هذا المجال. الحقل الكهربائي يمكن أن تكون إما موحدة أو غير موحدة. في حقل كهربائي موحد، وتبقى شدة المجالS موحدة في جميع أنحاء. وهذا يمكن أن تكون ممثلة بخطوط متوازية القوة. في حقل كهربائي غير موحدة، وشدة المجال هي غير موحدة وتختلف من واحدة من نهاية مجال إلى آخر. وهذا بدوره يمكن أن يمثله المتقاربة أو المتباعدة خطوط القوة، حيث تتلاقى خطوط القوة تمثل منطقة ارتفاع شدة المجال، والعكس بالعكس. وهناك شحنة الاختبار تتحرك نحو المنطقة من ارتفاع شدة المجال في هذا المجال. من ناحية أخرى، يمكن للحقل الكهربائي إما أن تكون ثابتة أو متغيرة مع الزمن (بالتناوب). فإن تهمة مصدر في حقل كهربائي ثابت لا تزال هي نفسها في حين أن المسؤول ذاته سوف تتذبذب / بالتناوب بين الإيجابية والسلبية في حقل الوقت متفاوتة بوصفها وظيفة من الزمن ^19.

اتجاه حركة شحنة اختبار في حقل كهربائي يعتمد على عدة معايير. أولا، يمكن للشحنة الاختبار يكون إما شحنة كهربائية أو ثنائي القطب. شحنة كهربائية هو إما إيجابية أو سلبية في حين ط ثنائي القطبليالي إيجابية واحدة على نهاية والسلبية من جهة أخرى. سوف شحنة كهربائية تتحرك نحو هذا الاتهام المعاكس بينما ثنائي القطب وتدوير. نظام الصناديق يسلم حقل كهربائي متناوب، وبالتالي التهمتين وثنائيات الاقطاب نقل أو تدوير في اتجاه هذا الاتهام المعاكس وارتفاع شدة المجال. أثناء تشكيل الخلايا الوليدة في الطور النهائي، مورفولوجية نتائج الخلايا في حقل كهربائي غير موحدة والتدرج الحقل يؤدي إلى dielectrophoresis ^19. ويعرف Dielectrophoresis كما هجرة الجسيمات غير المشحونة تجاه موقف قوة المجال القصوى في حقل غير موحدة.

آلية للتأثيرات المضادة للالإنقسامية من ورم علاج-الحقول

وتصور فكرة استخدام TTFields (ورم علاج الحقول) لعلاج السرطان في الأصل من قبل البروفيسور يورام بالتي ^20. نظرية بالتي أن النشاط الإنقسامية الخلايا السرطانية سيتم تعطلت بسبب تطبيق ورقةيينغ ضبطها المجالات الكهربائية بشكل صحيح. تم اختبار فرضية في وقت لاحق في مختلف الثقافات الخلايا السرطانية حيث تبين أن الحقول الكهربائية عطلت بلمرة مفارز تويولين وبالتالي حالت دون تشكيل مغزل الإنقسامية اللازمة لانقسام الخلية ^20. على سبيل المثال، في الدرجة العالية نموذج الورم في المختبر، وتواتر TTField الأمثل تبين أن تمارس تم تحديد تقتل الخلايا القصوى دون تحفيز الأنسجة المفرط أو التدفئة ليكون 200 كيلو هيرتز ^20. ومن المعروف أن تطبيق التردد المنخفض (<1 كيلو هرتز) الحقول الكهربائية أن يؤدي إلى تحفيز الأنسجة البيولوجي من خلال الاستقطاب الغشاء. كما يزيد تردد أعلى بكثير من 1 كيلو هرتز، وتأثير تنشيطية يقلل إلى حد كبير منذ دورات الأغشية فرط الاستقطاب والاستقطاب يتم دمج والأثر الصافي يصبح أقرب إلى الصفر. على ترددات أعلى بكثير (ميغاهيرتز المدى)، تنتج الحقول الكهربائية في تسخين الأنسجة بسبب الخسائر عازلة. تيوقد تم تطبيق مفهومه في الممارسة السريرية في تطبيقات مثل الإنفاذ الحراري وموجات اللاسلكية الورم الاجتثاث. كان التأثير الأمثل يعتمد على شدة المجال حيث كانت الحقول في الغضب من 1-3 V / سم الأكثر فعالية دون أن تسبب تسخين الأنسجة أيضا. بالإضافة إلى ذلك، كانت منذ تطبيق مجالات التردد المتوسط ​​(200 كيلوهرتز في حالة خلايا الورم) أنها لم تسفر عن تحفيز الغشاء البيولوجي. وبالتالي نتج عن تطبيق منخفضة الكثافة (1-3 V / سم)، والتردد المتوسط ​​(200 كيلو هرتز) علاج الورم الحقول إلى الخلايا التي تمر الانقسام في محاذاة مفارز تويولين مشحونة في اتجاه ارتفاع شدة المجال، في هذه الحالة نحو الخلايا الانقسام ثلم. وأدى ذلك إلى اختلال الانقسام، وتشكيل الفقاعات غشاء البلازما وموت الخلايا أفكارك في نهاية المطاف (انظر الفيديو جزء من مخطوطة) ^20. كما أظهرت Kirson وزملاؤه أن آثار القصوى لوحظ عند تطبيق مجال تقريبا آلأونج في نفس اتجاه الخلايا التي تمر الانقسام. وقد أظهرت المجالات التطبيقية على هذا النحو وعلى أساس مستمر لمدة 24 ساعة على الأقل أن تؤدي إلى إلقاء القبض على تكاثر الخلايا وتدمير الخلايا التي تمر الانقسام ^20. باستخدام هذه البيانات قبل السريرية، والطريقة الحالية لتطبيق نظام المصفوفات الصناديق هو من النوع الذي اتجاهين الحقل متتابعة تطبق على الورم لتحسين معدل قتل الخلية. على هذا النحو، ومن المقرر تخطيط المصفوفات باستخدام البيانات ورم التصوير بالرنين المغناطيسي لتحقيق القصوى المرجوة النشاط البيولوجي.

آلية عمل بيفاسيزوماب والأساس المنطقي للمع الجمع بين الحقول الكهربائية لعلاج rGBM

بيفاسيزوماب هو الأجسام المضادة وحيدة النسيلة أنسنة تستهدف جزيء VEGF ويمنع تفاعلها مع مستقبلات عامل نمو بطانة الاوعية. تلقت الولايات المتحدة إدارة الغذاء والدواء (FDA) موافقة في عام 2009 لعلاج ورم أرومي دبقي المتكرر استنادا الى اثنين من المرحلة الثانية، فتح التسمية، غير المقارن الحادي وudies. في دراسة الدماغ، كان معدل استجابة موضوعية 28٪ (24/85)، مع متوسط ​​مدة الاستجابة من 5.6 أشهر. كان معدل PFS-6 مع وكيل واحد بيفاسيزوماب 42.6٪ (95٪ CI، 29.6٪ -55.5٪)، وبلغ متوسط ​​OS 9.2 أشهر (95٪ CI، 8،2-10،7 أشهر) ^8. والدراسة الثانية (NCI 06-C-0064E) معدل استجابة موضوعية 19.6٪ (11/56، 95٪ CI، 10.9٪ -31.3٪). كان PFS متوسط ​​16 أسبوعا (95٪ CI، 12-26 أسابيع)، كان معدل PFS-6 29٪ (95٪ CI، 18٪ -48٪)، وكان نظام التشغيل متوسط ​​31 أسبوعا (95٪ CI، 21 -54 أسابيع) ^21. باختصار، وجدت الدراسات أن اثنين بالمقارنة مع الضوابط التاريخية، وارتبط استخدام بيفاسيزوماب مع ارتفاع معدلات البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم ومعدلات الاستجابة المرض. من ناحية أخرى، وليس هناك أدلة قوية تشير إلى أن بيفاسيزوماب يمكن أن يطيل متوسط ​​البقاء الإجمالي عند استخدامها كعلاج لمرضى مقدما GBM تشخيصها حديثا. قد بيفاسيزوماب حوكم في تركيبة مع عدة جوكلاء hemotherapeutic في الماضي. استعراض بأثر رجعي من المرضى GBM المتكررة تعامل مع تحتوي على نظام بيفاسيزوماب وتعامل بعد ذلك مع بيفاسيزوماب مختلفة تحتوي على نظام خلص بعد التقدم أن هناك أي فائدة مع استمرار تطور الورم بيفاسيزوماب التالية ^27. وعلاوة على ذلك، على الرغم من استجابة مواتية التصوير الشعاعي على أساس تخفيض في مرض تعزيز ينظر بعد العلاج بيفاسيزوماب، خلصت دراسة حديثة أن عدم المعززة للتطور المرض شائع بعد العلاج بيفاسيزوماب و قد تترافق مع نتائج أسوأ. ²⁸

وتشير عدة معطيات سريرية قبل السريرية ومطلع إن وجود ورم علاج الحقول مع وكلاء العلاج الكيميائي وربما أكثر فعالية (وربما التآزر) من العلاج الكيميائي وحده ^22،23،24. على سبيل المثال، قدرت دراسة آثار TTFields وحدها أو بالاشتراك مع مختلف الكيميائي (باكليتاكسيل، doxorubicin، سيكلوفوسفاميد وداكاربازين) على سرطان الثدي البشري (MDA-MB-231) والورم البشري (U-118) خطوط الخلايا ^24. وتناولت الدراسة ذاتها آثار TTFields في تركيبة مع العلاج الكيميائي هذه العوامل في نموذج ورم في الحيوانات والتجارب السريرية التجريبية في الخليج للحاسبات الآلية المتكررة والمرضى المشخصين حديثا. وخلصت الدراسة إلى أن الحساسية للعلاج العلاج الكيميائي وبنسبة 1-3 أوامر من حجم بإضافة TTFields. في تجربة سريرية تجريبية تنطوي على المرضى الذين يعانون من تشخيصها حديثا، والمتكرر GBM، أدى نهج الجمع في تحسن كبير (البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم والبقاء 155 أسبوعا العام لل39+ أشهر) PFS ونظام التشغيل بالمقارنة مع الضوابط التاريخية ^26.

من ناحية أخرى، أظهرت كبيرة محاكمة المرحلة الثالثة مقارنة العلاج الصناديق لاختيار العلاج الكيميائي الأطباء في علاج rGBM (EF-11) أن كلا النهجين العلاج أسفرت عن بقاء مماثل المحصلات مبادرة الخوذ البيضاءلو العلاج الصناديق الممنوحة أفضل محة الآثار الجانبية مقارنة مع علاج كيميائي ^10. بالنظر إلى أن كلا بيفاسيزوماب والعلاج الصناديق أظهرت النشاط ويتم حاليا ادارة الاغذية والعقاقير وافق وإن كان كما وحيد لrGBM، فإننا افترضنا أن الجمع بين طرق العلاج اثنين قد تحمل ميزة على استخدام إما وكيل وحدها. فرضية واحدة لماذا بيفاسيزوماب بالاشتراك مع العلاج الكيميائي قد توفر ميزة صغيرة من حيث البقاء على قيد الحياة عموما المريض اعتماد العلاج الكيميائي على حل وسط من حاجز الدم في الدماغ. عندما يصحح بيفاسيزوماب حاجز الدم في الدماغ، فإنه يؤثر أيضا على قدرة العلاج الكيميائي للوصول إلى الورم بفعالية. العلاج الصناديق كطريقة المادية هو الافتراض لا أن تعتمد على حاجز الدم في الدماغ لأنه فعالية. هناك قيود على استخدام هذا الأسلوب العلاج الرواية. من جهة، يمكن أن يكون من الصعب اختيار المريض وخصوصا موانع لكل طريقة العلاج. ومن غير الواضحإذا كانت موانع للنهج الجمع هي بالمثل تلك من طرق العلاج الفردية عندما يعملن حيد أو إذا كان هناك احتياطات إضافية مع اقتراب الجمع. من خبرتنا محدودة مع هذا النهج الرواية، التسامح مع المرضى معاملة جيدة. من ناحية أخرى، فإنه يبقى أن نرى في تجربة سريرية على نطاق واسع سواء كان هذا النهج سوف توفر أي ميزة إضافية (البقاء على قيد الحياة عموما أو البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم) على بروتوكولات العلاج المتاحة حاليا. حاليا، هناك حاجة كبيرة لم تلب لتطوير أساليب علاجية فعالة لrGBM حيث لا يزال التكهن بها الكئيب رغم كل طرق العلاج المتاحة. سيحتاج هذا النهج ينبغي تقييمها في تجربة سريرية واسعة النطاق لتحديد ما إذا كان يمكن تلبية هذه الحاجة غير الملباة لهذه الفئة من السكان المؤسف المريض.