수술 스트레스의 마우스 종양 모델은 수술 후 면역 억제는 전이성 질환을 촉진하는 방법을 탐구하고 면역 수술 요법을 평가하는 데 사용됩니다.
외과 적 절제는 대부분의 암 환자에 대한 치료에 필수적이지만, 수술은 면역 시스템에 장애를 유발하고 이는 동물 모델에서 암 환자에서 전이성 질환의 발전에 연결되었다. 우리 그룹과 다른 사람들의 전임상 연구는 선천성 면역 기능, 수술 후 기간에 특히 NK 세포의 깊은 억제를 보여 주었다 이것은 수술 후 전이의 향상 발전에 중요한 역할을한다. 상대적으로 적은 수의 동물 연구와 임상 시험의 특성과 암 수술의 해로운 효과를 반대에 초점을 맞추고있다. 자발적 종양을 전이 및 수술 스트레스 엄격한 동물 모델을 사용하여, 폐 전이의 발달에 암 수술의 향상을 입증 하였다. 이 모델에서, 4T1 유방암 세포는 마우스 유방 지방 패드에 주입된다. 14 일 후 종양 주입에서 기본 유방 종양의 완전 절제가 performe입니다모든 동물에서 개발. 동물의 일부는 복부 절제술의 형태로 추가 수술 스트레스를받습니다. 하루에 28에서 폐 종양 결절은 정량화. 면역 요법이 즉시 수술 주어진 경우, 수술 후 전이의 개발을 방지 면역 세포의 깊은 활성화가 감지되었습니다. 4T1 유방 종양 수술 모델은 종양의 전이에 복부 수술 스트레스의 효과를 시뮬레이션 할 수 있지만, 다른 종양 유형에의 적용 가능성을 테스트 할 필요가있다. 현재의 과제는 전임상 마우스 모델에서 안전하고 유망한 면역 요법을 확인하고 전이성 질환의 재발을 방지하기 위해 암 수술 환자에게 주어질 가능한 수술 치료로 그들을 번역하는 것입니다.
수술은 고형 종양의 치료 암 치료의 중요한 구성 요소이지만, 완전 절제에도 불구하고, 많은 환자는 전이성 재발을 개발하고, 궁극적으로 자신의 질병으로 사망. 점점, 수술후 기간은 혈액 응고, 성장 인자의 방출 및 면역 억제를 비롯한 수술 생리적 스트레스 반응의 결과로서, 전이의 개발을위한 중요한 시간으로 인식된다. 우리 그룹의 1, 2 등 3-5 즉시 수술 후 기간이 전이의 형성을위한 고유 취약 시간입니다 것으로 나타났습니다.
수술의 prometastatic 효과를 담당하는 핵심 메커니즘 중 하나는 자연 킬러 (NK) 세포를 1-3 수술 후 장애입니다. NK 세포는 종양의 성장과 전이 (6)의 제어에 관련된 선천성 면역 체계의 세포 독성 림프구이다. 수술 후 NK 세포 기능 장애는 나에게 설명되어 있습니다N 인간의 환자 1,7-9 및 동물 모델 1,10,11 모두. 인간의 연구에서 수술 전후 기간 동안 낮은 NK 활성이 암 재발과 사망률 (15, 16)의 높은 속도와 연결되어있는 동안 수술 후 NK 세포 억제, 자연과 이식 전이 1,11-14의 동물 모델에서 증가 된 전이와 상관.
그럼에도 불구하고, 구체적으로 즉시 암 수술에 따라 발생하는 prometastatic 변경 어드레싱 암 치료는 현재 없습니다. 수술 기간은 전이 과정에 개입 할 수있는 기회의 치료 창을 나타냅니다. 이러한 세포 독성 화학 요법과 같은 기존의 암 치료는, 큰 수술 17에서 회복 환자에게 투여하기에 너무 독성으로 간주하고 있지만, 면역 요법은 수술 전후 관리를위한 최적의 후보입니다. 재조합 IL-2와 IFN-I ³의 수술 전후의 사용은 나에게 탐구 한N 초기 단계 수술 후 NK 세포의 억제를 방지하고 무 진행 생존 기간 18 ~ 21을 개선하기 위해 자신의 잠재력을 보여주는 임상 시험. 불행하게도, 추가 개발은 큰 수술 (17)와 결합이 특이 사이토 카인 요법의 내약성에 의해 방해되었다. 바이러스는 또한 NK 세포의 유력한 비특이적 활성제이다. 우리의 연구는 이전에 같은 새로운 항암 조양 세포 붕괴 성 바이러스 (OV) 및 인플루엔자 백신으로 바이러스 백신, nonreplicating으로 복제하는 바이러스의 수술 전 투여가 수술에 의한 NK 세포 기능 장애를 억제하고 전이성 질환 1,22를 감쇠 할 수 있다는 점을 입증했습니다.
이 문서에 설명 된 수술 모델은 수술 후 종양 세포의 확산과 성장에 관여하는 메커니즘에 대한 우리의 이해를 촉진하고 우리가 수술 전후 기간에 관리 할 수 있습니다 새로운 표적으로 한 치료를 탐험 할 수있다. 이 목표를 달성하기 위해 동물개발 된 수술 스트레스와 자발적인 전이 뭉치의 모델. 자발적으로 폐 특히 여러 먼 사이트에 기본 유선에서 전이 할 수 있습니다 -이 모델은 마우스 유방암 종양 (4T1 BALB / C)를 사용합니다. 0 일에서 유방암 세포를 마우스의 유방 지방 패드에 이식된다. 14 일 후 종양 주입에서 기본 유방 종양의 완전 절제는 모든 동물에서 수행된다. 동물의 일부는 복부 절제술의 형태로 추가 수술 스트레스를받습니다. 하루에 28에서 폐 종양의 결절은 수술 스트레스에 비해 더 수술 컨트롤 마우스는 고립되지 정량된다. 암 수술의이 동물 모델에서 암의 전이에 대한 수술의 효과가 연구되고 있으며, 바이러스 성 기반의 면역 자극제를 복제 nonreplicating 등의 혁신적인 면역 요법의 수술 전후 관리의 효과는 처음으로 시험한다.
수술 적 절제가 지역화 된 고체 악성 종양 환자에 대한 치료의 의지입니다. 심지어 완전 절제로, 많은 환자는 전이성 재발을 개발하고, 궁극적으로 자신의 질병으로 사망. 수술 직후 수술 후 NK 세포의 억제에 의해 많은 부분에서 변조 암 전이의 형성, 이상적인 환경을 제공합니다. 그럼에도 불구하고, 그것은 대부분 무시되어 치료 창에 남아있다. 수술 후 전이를 방지하기위한 표준 수술 전후 항암 치료는 현재 없습니다. 현재 도전하여 미세 전이 질병의 설립을 방지 수술 전후 기간에 NK 세포를 활성화한다 안전하고 유망한 치료를 식별하는 것입니다. 이러한 치료는 엄격하게 전임상 동물 모델에서 안전성과 효능에 대한 특징으로하고 신중하게 설계된 임상 실험로 번역해야합니다.
기본 비율수술 스트레스의 마우스 종양 모델을 개발 nale은 수술 후 면역 억제 및 전이성 확산의 메커니즘을 탐구하고 기본 종양을 제거하는 수술을받은 암 환자에서 나중에 사용하기 위해 잠재력을 가진 혁신적인 면역 요법을 평가하는 것입니다. 이 목표를 달성하기 위해, 수술 스트레스와 결합 뮤린 4T1 유방 암종 모델이 개발되었다. 4T1 세포주는 뮤린 "유방 암종"이지만,이 세포주를 사용하는 이유는 우리가 현실적인 암 모델에서 외과 적 스트레스의 효과를 평가할 수 자발적 전이 재현성이다. 이러한 맥락에서, 악성 종양의 실제 기원은 전이성 잠재력과 종양 생물학보다 중요합니다. 우리의 모델의 두번째 중요한 구성 요소는 밀접 인간 암 수술을 닮은 동물 수술의 개발이다. 이 1cm 3에 도달 한 후이 동물 수술 스트레스 모델에서 일차 4T1 유방 종양이 적출된다. 때문에인간의 환자에서 암 수술은 중요한 면역 억제, "수술 스트레스"치료 그룹에서 오픈 복부 절제술을 포함을 추가로 수행됩니다. 그것은 인간에 더 전통적인 종양 절제술과 비교으로, 전체 왼쪽 신장 절제술의 침략적인 성격은 대장 암, 난소 암, 신장 암, 췌장암, 폐 및 식도 수술 등의 고체 악성 종양에 대한 수술 치료의 다양한 종류, 매우 비교할 수 암. 또한, 우리는 개복술 + 절제술에 의한 perioperatively 발생하는 심각한 생리적 변화가 적절하게 대부분의 고체 악성 종양에 대한 침습 수술 후 발생하는 압도적 인 생리적 변화를 재현한다고 주장한다. 과도한 스트레스와 수술 사망률, 마취 지속 시간 및 수술이 발생하고 수술하는 동안 체온을 유지 할 수 있습니다 수술 전후의 요인을 제어하는 것은 정확하게 정의된다. 이러한 모든 매개 변수가 정확하게 실행됩니다D는 인간의 암 환자의 일상적인 수술 치료를 미러링하기 위해 수술 프로토콜에 정의되어 있습니다.
수술 치료의시기는 수술 전후의 구조 모델에 추가로 중요한 구성 요소입니다. 4T1 종양 베어링 마우스는 이전에 인플루엔자 백신의 3식이 요법으로 치료되었습니다 항암 (수술 전에 5 일 부여), 수술 (수술 같은 날에 주어진)과 수술 당일에 주어 수술 + 다회는 (, 2 다음 추가 복용) 오일 따로 없습니다. 현저하게, 백신 치료의 3 가지 모드가 크게 폐 전이 22 감소. 그러나, 인플루엔자 백신을 가장 효과적으로 단일 용량 감소 전이로 perioperatively 관리. 공동으로, 이들 실험은 전이성 프로세스에 개입하는 좁은 치료 윈도우로서 직접 수술 전후 기간의 중요성을 강조.
같은 oncoly 혁신적인 면역 요법의 수술 전후 사용틱 바이러스와 백신은 독점적으로 우리의 연구 그룹에 한정되어 있습니다. 우리는 새로운 종양 용해 ORF와 우두 바이러스의 수술 전후 관리는 동물 모델 1에서 수술 후 NK 세포의 억제를 반전 할 수있는 처음으로 보여 주었다. 더 중요한 것은, 면역 기능이 구조는 전이의 수술 후 형성의 감소와 상관 관계. 인간의 연구에서 수술 후 암 수술 환자는 NK 세포의 세포 독성을 감소했고 수술 OV는 현저하게 암 환자의 1에 NK 세포 활동을 증가시킨다. 상업적으로 이용 가능한 예방 백신을 사용하여, 우리는 수술 전후의 인플루엔자 백신 관리는 크게 종양의 전이를 감소 임상 종양 모델에서 NK 세포의 세포 독성을 향상 것을 보여 주었다. 인간 연구에서, 인플루엔자 백신은 상당히 건강한 인간 기증자와 암 수술 환자 (22)에 NK 세포 활성을 향상.
많은 접근법 canc을 줄이기 위해 사용된다화학 요법, 방사선 있지만, 이러한 치료를 포함하여 어 재발은 보통 (항암) 전이나 (보조) 수술 후 개월에 주 관리됩니다. 이 분야의 연구는 수술 직후 장기 종양의 재발 비율을 결정하는데 중요하다는 것을 보여줍니다. 따라서,이 중요한 기간 동안 면역 요법의 형태로 임상 개입은 상당한 장기 이득이있을 수 있습니다. 자연 폐 전이 및 수술 스트레스의 마우스 모델을 사용하여 우리의 연구는 새로운 치료법을 탐구하고 암 수술 환자의 수술 전후의 면역을 방지함으로써 또한 암 재발률을 줄이기 위해 자신의 잠재력을 결정하는 독특한 기회를 제공합니다.
The authors have nothing to disclose.
저자는 동물 수술에 대한 지원은 김 예이츠, 아일린 프랭클린, 레베카 쳅 크마 (동물 관리 및 수의학, 오타와 대학교) 감사드립니다. 리 – 화 타이는 퐁 드 공들인 상테 퀘벡 원정대에 의해 지원됩니다. 레베카 아우어에게 리더의 기회 부여 -이 작품은 캐나다 암 협회 연구소 혁신 그랜트, 연구 개발 초기 연구원 수상의 온타리오 교육부, 혁신에 대한 캐나다 재단의 운영 교부금에 의해 지원되었다.
Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) | Corning Cell-Gro | 10-013-CV | |
Inactivated Fetal Bovine Serum (FBS) | HyClone | SH30396.03 | |
Penicillin/Streptomycin | Gibco | 15070-063 | |
1X sterile Phosphate Buffered Saline (PBS) | Corning cell gro | 21-031-CV | |
Buprenorphine | Chiron, Guelph | RXN309968 | |
Isofluorane | Baxter Corp | 1001936040 | |
1/2 ultra-fine syringe | Terumo | 30 Gauge, SS05M3009 | |
9mm staples | Braintree | ACS BX | |
5-0 braided absorbable suture | Covidien | UL-202 | |
3-0 wax braided silk suture | Covidien | S-194 | |
Formalin | Fisher | SF100-20 | |
4T1 tumor cells | ATCC | CRL-2539 | |
BALB/c | Charles Rivers Labs | Strain Code:028 |