Une approche visuelle pour induire la dolichoectasie chez la souris afin de modéliser le dysfonctionnement cérébrovasculaire médié par les grands vaisseaux

Les cellules endothéliales microvasculaires qui tapissent les capillaires cérébraux sont les principaux composants de la formation de la barrière hémato-encéphalique (BHE)¹, qui joue un rôle crucial dans la régulation de ce qui entre ou sort de la circulation cérébrale avec la périphérie. Les nutriments essentiels nécessaires au tissu nerveux sont autorisés à pénétrer dans la BHE, tandis que certains acides aminés essentiels comme le glutamate sont expulsés du cerveau, car des concentrations élevées peuvent causer des dommages neuroexcitateurs permanents au tissu cérébral². Dans des conditions physiologiques normales, la BHE limite la quantité de protéines plasmatiques comme l’albumine ^3,4 et la prothrombine à pénétrer dans le cerveau, car celles-ci peuvent avoir des effets néfastes ^5,6,7. Enfin, la BHE protège le cerveau des neurotoxines qui circulent en périphérie, comme les xénobiotiques issus des aliments ou de l’environnement¹. Dans l’ensemble, les dommages aux tissus cérébraux sont irréversibles, et le vieillissement qui est corrélé à de faibles niveaux de neurogenèse⁸ souligne l’importance de la BHE dans la protection et la prévention de tout facteur d’accélération du processus neurodégénératif.

Dans la dolichoectasie (ou dilatation des gros vaisseaux sanguins), une diminution de l’élasticité des vaisseaux est observée, ce qui entraîne des changements morphologiques des vaisseaux, les rendant ainsi dysfonctionnels⁹ et entraînant une réduction du flux sanguin dans le cerveau. Cette réduction du flux sanguin diminue par la suite l’apport en oxygène et en glucose, déclenchant finalement des dommages à la BHE par l’activation des astrocytes^{réactifs 10}. Lorsque la lame d’élastine interne des vaisseaux est endommagée par la dolichoectasie¹¹, une stimulation répétée du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) est nécessaire pour l’angiogenèse. Cela peut conduire à la formation de vaisseaux qui fuient et, à terme, entraîner une angiogenèse pathologique, caractérisée par le développement de vaisseaux défectueux¹². Au cours de l’angiogenèse pathologique, lorsque les vaisseaux sanguins deviennent défectueux, un mécanisme compensatoire semble restaurer l’intégrité des vaisseaux en régulant à la hausse les protéines de jonction serrée. Cependant, ce processus peut perturber par inadvertance la BHE lorsque l’intégrité structurelle d’un vaisseau sanguin est perdue¹³. Cela peut se produire en perturbant davantage la BHE et en favorisant la production de plaque amyloïde¹⁴. De plus, les fuites de la périphérie peuvent provoquer une neuroinflammation¹⁵, ce qui entraîne une dégénérescence neuronale et une perte de mémoire ultérieure.

Structurellement, la protection fournie par la BHE se fait par le biais de jonctions serrées qui empêchent les agents xénobiotiques du sang de pénétrer dans le cerveau. Lorsqu’elle permet à certaines substances de pénétrer dans le cerveau, la BHE le fait principalement par le biais de deux processus majeurs, la diffusion passive ou des canaux spécifiques (comme les canaux ioniques et les transporteurs)¹. Dans la MA, la recherche a démontré qu’un système vasculaire dysfonctionnel joue un rôle important dans la progression de la maladie^12,13. La formation de plaques bêta-amyloïdes (Aβ) et la neurodégénérescence peuvent résulter de la dégradation de la BHE^12,13 et de perturbations du flux sanguin cérébral¹⁶. Une réduction du flux sanguin cérébral peut être observée chez les personnes âgées diagnostiquées avec une démence vasculaire et la MA^17,18. Les dommages à la barrière hémato-encéphalique (BHE) ainsi qu’un débit sanguin cérébral dysfonctionnel (CBF) peuvent contribuer à l’augmentation de la production de concentration d’Aβ dans le cerveau, accompagnée de l’infiltration de corps étrangers de la circulation périphérique¹⁹.

Pour étudier la pathogenèse de maladies neurologiques comme la MA et la démence vasculaire (VAD), des modèles sont développés pour reproduire la maladie. Les modèles in vitro sont largement utilisés, mais ne disposent pas de l’environnement biologique nécessaire à la modélisation extensive de maladies telles que les populations cellulaires mixtes, d’où l’importance des modèles in vivo. Les souris sont couramment utilisées en raison de leur facilité de manipulation génétique dans la génération de propriétés similaires à celles de l’homme (par exemple, la pathologie) dans la maladie. Avec les progrès réalisés jusqu’à présent, il reste un besoin continu de modèles améliorés pour imiter les phénotypes de maladies comme la dilatation des gros vaisseaux et leur rôle dans la MA. À cette fin, nous avons vu une opportunité et modifié une technique qui impliquait l’injection d’élastase dans la citerne géante de souris^20,21. L’élastase est une enzyme dont il a été démontré qu’elle décompose l’élastine dans le tissu conjonctif²² et dans les jonctions serrées environnantes²³. La Cisterna magna a été choisie comme point d’injection car elle est située directement au-dessus du cercle de Willis, le plus grand vaisseau sanguin du cerveau. En injectant de l’élastase dans la Cisterna magna, nous pouvons compromettre la BHE et les vaisseaux sanguins en brisant les jonctions serrées et en induisant une dilatation des vaisseaux sanguins (cercle de Willis)^24,25. La combinaison de cette technique avec l’utilisation d’un modèle murin de pathologie de la MA, pour une meilleure compréhension de la pathogenèse de la composante vasculaire de la MA, peut fournir des informations précieuses sur les interactions et les influences complexes entre ces deux pathologies distinctes.

Des études antérieures ont démontré des cas où les patients présentent à la fois les caractéristiques pathologiques de la MA et de la DAV, une condition généralement appelée démence mixte^26,27. Ainsi, la compréhension des mécanismes interconnectés entre les deux affections peut offrir une perspective plus complète sur la progression et la manifestation de ces troubles neurodégénératifs, améliorer notre compréhension des mécanismes sous-jacents et des stratégies thérapeutiques potentielles. À cette fin, nous démontrons l’application de l’élastase dans un modèle murin de pathologie de la MA (App^NL-F) pour identifier les modifications vasculaires.