Modelado de la exposición a explosiones de bajo nivel altamente repetitivas en ratones
Summary
Aquí se presentan métodos para producir exposiciones repetidas a explosiones de baja intensidad utilizando ratones.
Abstract
La exposición a explosiones es un factor de riesgo significativo para el trauma cerebral entre las personas expuestas. Aunque los efectos de las explosiones grandes en el cerebro se conocen bien, los efectos de las explosiones más pequeñas, como las que ocurren durante el entrenamiento militar, son menos conocidos. Esta exposición a explosiones pequeñas y de bajo nivel también varía mucho según la ocupación militar y el ritmo de entrenamiento, ya que algunas unidades experimentan pocas exposiciones en el transcurso de varios años, mientras que otras experimentan cientos en unas pocas semanas. Los modelos animales son una herramienta importante para identificar tanto los mecanismos de lesión como los riesgos clínicos para la salud a largo plazo después de la exposición a blastos de bajo nivel. Se necesitan modelos capaces de recapitular esta amplia gama de exposiciones para informar sobre los resultados de las lesiones agudas y crónicas en estos perfiles de riesgo dispares.
Aunque los resultados después de unas pocas exposiciones a explosiones de bajo nivel se pueden modelar fácilmente para el estudio mecanicista, las exposiciones crónicas que ocurren a lo largo de una carrera pueden modelarse mejor mediante paradigmas de lesiones por explosiones con exposiciones repetidas que ocurren con frecuencia durante semanas y meses. A continuación se muestran métodos para modelar la exposición altamente repetitiva a explosiones de bajo nivel en ratones. Los procedimientos se basan en modelos de tubos de choque neumáticos establecidos y ampliamente utilizados de exposición a explosiones en campo abierto que se pueden escalar para ajustar los parámetros de sobrepresión y el número o intervalo de las exposiciones. Estos métodos se pueden utilizar para permitir investigaciones mecanicistas o recapitular las exposiciones rutinarias a explosiones de los grupos clínicos bajo estudio.
Introduction
La exposición a explosiones de bajo nivel (LLB, por sus siglas en inglés) ocurre cuando individuos o estructuras experimentan magnitudes relativamente bajas de fuerza explosiva, generalmente derivadas de pequeños accidentes industriales, demoliciones controladas o ciertas actividades de entrenamiento militar. Por el contrario, la exposición a explosiones de alto nivel (HLB) implica la exposición a magnitudes intensas y potencialmente destructivas de fuerza explosiva, que se encuentran comúnmente en combates militares, ataques terroristas o explosiones accidentales a gran escala. Por lo tanto, la distinción principal entre LLB y HLB radica en la intensidad de los eventos explosivos y, por extensión, en la capacidad de las personas expuestas para tolerar exposiciones repetidas antes de sufrir lesiones físicas o funcionales. En este sentido, los efectos de la exposición al HLB tienden a ser más evidentes que los efectos de la exposición al LLB. Debido a esto, las personas con una exposición significativa al LLB pueden tener un mayor riesgo de sufrir lesiones o déficits que se desarrollan lentamente y que pasan desapercibidos hasta que sus efectos acumulativos se vuelven discernibles.
La investigación en curso tiene como objetivo mejorar nuestra comprensión de cómo las propiedades de la exposición a los blastos, como la intensidad o la repetición, pueden causar lesiones para que podamos guiar mejor la prevención y el tratamiento médico. En medicina militar, la comprensión de las implicaciones clínicas de la exposición a blastos es de suma importancia y, como resultado, se necesitan modelos animales capaces de informar esos resultados. Aunque los modelos animales han ayudado a dilucidar los efectos del HLB, los efectos de la exposición al LLB siguen siendo en gran medida poco estudiados. Numerosos estudios de modelado examinan los efectos de las sobrepresiones de explosión cerca o por encima de 10 libras por pulgada cuadrada (psi) de presión máxima 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16,17,18, pero pocos informes se centran en niveles de presión que oscilan entre 1 y 7 psi 19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31, 32,33,34,35,36, que son más comunes en los entornos de entrenamiento militar 37,38,39,40 y caen cerca del umbral histórico de 4 psi para una exposición ambiental segura. Por lo tanto, una mayor difusión de los métodos para el estudio de las presiones máximas de LLB de uso frecuente puede ayudar a catalizar conocimientos clínicos rápidos para su aplicación a la medicina militar y la optimización de la fuerza.
Una asociación significativa entre el riesgo ocupacional de la LLB y diversos diagnósticos clínicos está emergiendo de las investigaciones epidemiológicas de la LLB militar 41,42,43,44. Estos estudios respaldan una relación dosis-dependiente mal definida, con exposiciones repetitivas a LLB que demuestran mayores riesgos41. Esto sugiere que el aumento de la exposición acumulativa a los blastos desempeña un papel crucial en la configuración de los resultados clínicos en entornos militares.
Los estudios previos de modelado animal de LLB por debajo de 10 psi han utilizado principalmente explosivos o sistemas de tubos de choque para investigar los efectos de la exposición. Aunque estos modelos suelen examinar los efectos de una a tres exposiciones, han contribuido a una mayor comprensión de las consecuencias mecanicistas 19,20,30,31, neuropatológicas29,31,33 y conductuales 19,20,23,25,32,34, asociado con exposiciones a explosiones de baja intensidad que son típicas del entorno de entrenamiento militar.
Los estudios que examinan LLB individuales generados por explosivos de campo abierto han reportado evidencia de patologías cerebrales sutiles y cambios de comportamiento frecuentemente asociados con el estrés postraumático. Woods y sus colegasno pudieron detectar lesiones cerebrales microscópicas a 2,5-5,5 psi, pero sí detectaron cambios cuantitativos en los glicoesfingolípidos del tejido cerebral mediante espectrometría de masas. Utilizando las mismas presiones máximas y el mismo diseño experimental, Rubovitch y sus colegas25 observaron cambios de comportamiento después de explosiones que ocurrieron con una falta similar de patología cerebral cuando se midieron con microscopía óptica. Sin embargo, en la investigación patológica posterior, se identificó un daño ultraestructural inequívoco en la mielina cerebral, las mitocondrias, las neuronas y la neurovasculatura mediante microscopía electrónica 29,30,31,32,33 en ratones expuestos a LLB de 6,7 psi. Curiosamente, varios estudios de LLB que utilizan explosivos de campo abierto con presiones de ~10 psi e inferiores informan de una mortalidad de aproximadamente el 3-8% después de una sola exposición25,36.
Resultados similares han sido observados previamente por varios estudios utilizando tubos de choque de laboratorio. En estudios que examinaron LLBs individuales producidas por tubos de choque, se han encontrado evidencias de lesión del citoesqueleto neural y cambios en los patrones de disparo neuronal desarrollados después de la exposición a una sola explosión de 1,7 psi22. A 4 psi, se informó que la disfunción del cuerpo calloso acompaña a déficits neuroconductuales en ratas expuestas a LLB23. En comparación con la duración de la explosión medida en el aire, Chavko y sus colegas27 encontraron que la duración de la fase positiva de la sobrepresión de la explosión fue significativamente mayor en los cerebros de las ratas expuestas a 5,8 psi. Las biofirmas de respuestas a lesiones similares pueden estar respaldadas por un estudio en ratones después de una exposición a 7,5 psi en el que Ahmed y sus colegas35 informan cambios detectables en los niveles séricos de proteínas inflamatorias, metabólicas, vasculares y de lesiones neuronales específicas hasta un mes después de la exposición. Curiosamente, este estudio también informó de una mortalidad del 4,5% a las 24 horas después de la exposición.
En estudios que examinaron tres LLB de tubo de choque durante una sola sesión de exposición de 20 minutos, las LLB entre 1,4 y 8,7 psi causaron aumentos dependientes de psi en la presión intracraneal (PIC) en ratas, con cambios observables en la PIC que tardan más para los psi más bajos20 y resultan en cambios cognitivos19,20. Utilizando cerdos, el mismo grupo determinó que tres exposiciones a LLB de 4 psi de una variedad de equipos militares fueron suficientes para causar neuropatología histológica cuando los animales se colocaron en posiciones de artillería simulando el uso humano del equipo21.
Estos estudios ilustran colectivamente los diversos efectos de la exposición a LLB que pueden ocurrir en condiciones de exposición limitada y períodos de recuperación. La exposición repetitiva a LLB parece inducir déficits cognitivos y conductuales persistentes, lo que enfatiza la necesidad de una comprensión matizada de los efectos acumulativos para que podamos determinar mejor cuándo esos efectos pueden llegar a ser clínicamente significativos; esto es particularmente relevante para los aprendices militares que están expuestos a altos niveles de LLB repetitivo. Para lograr esto, se requieren nuevos estudios, ya que la literatura actual no modela adecuadamente las experiencias clínicas de exposiciones rutinarias de entrenamiento militar que exceden de una a unas pocas explosiones en el transcurso de unos pocos días.
Las Fuerzas de Operaciones Especiales (SOF, por sus siglas en inglés) pueden soportar LLB significativas y altamente repetitivas durante exposiciones de rutina. Un estudio reciente estima que la exposición representativa anónima en todas las posiciones de un equipo de ruptura de entradas explosivas es tan alta como 184 psi máximos acumulados en el transcurso de una semana de entrenamiento42. Esto se basa, en parte, en una estimación conservadora de 6 cargas de ruptura utilizadas por día, con un promedio de presión máxima de 4 psi cada una, según lo medido por los medidores de explosión montados por el personal; No tiene en cuenta las granadas aturdidoras y otros dispositivos45. Un ciclo de entrenamiento de rutina puede durar varias semanas. Para facilitar el estudio de las experiencias clínicas de LLB, como las de los miembros de la SOF en formación, presentamos un modelo de tubo de choque de laboratorio de exposición altamente repetitiva a LLB. El método, basado en sistemas de tubos de choque neumáticos establecidos 46,47,48, permite investigaciones altamente reproducibles de presiones de 2 psi y superiores. El procedimiento no depende de factores externos como el clima, no da lugar a ninguna mortalidad observada y se realiza en laboratorio. Como resultado, el método permite exposiciones sostenidas y repetitivas diarias a LLB en los mismos sujetos para estudios que duran semanas o meses, lo que facilita la investigación de alta fidelidad del entrenamiento militar.
Protocol
Representative Results
Discussion
No podemos tratar adecuadamente lo que no comprendemos adecuadamente, y aún no comprendemos los mecanismos de lesión relacionados con la exposición altamente repetitiva a LLB. Muchos miembros del personal de SOF informan del desarrollo de deficiencias relacionadas con la salud que se cree que están relacionadas con la exposición altamente repetitiva a LLB dentro de los cinco a diez años de servicio operativo50,51. Algunos miembros del personal de SOF desarrollan efectos neurocognitivos similares a los de una lesión cerebral traumática aguda (TCE) inmediatamente después de la exposición a la LLB39. Además, los clínicos informan que los síntomas resultantes de la exposición a blastos son frecuentemente refractarios a los tratamientos tradicionales, lo que puede llevar a la SOF y a los clínicos a buscar tratamientos alternativos52,53. A pesar de la exposición frecuente de SOF a LLB y los mecanismos de sobrepresión45, la gravedad y resistencia al tratamiento de los síntomas resultantes, y el patrón documentado de cicatrices astrogliales relacionadas con blastos51, los resultados de salud a largo plazo siguen siendo relativamente desconocidos. Los médicos y los líderes militares confían en la investigación de modelos para descubrir los mecanismos de las lesiones y la fisiopatología. Estos modelos son fundamentales para el desarrollo de políticas y estrategias para identificar, interrumpir, prevenir y tratar el proceso patológico de forma temprana.
De manera crucial, se espera que el modelado en ratones de las exposiciones militares comunes a LLB informe los modelos de predicción de la salud. La práctica clínica se beneficiaría de los modelos predictivos de LLB que identifican quién puede tener un mayor riesgo de patología relacionada con el blasto, qué propiedades del blasto provocan los resultados más graves y cómo puede evolucionar el proceso de la enfermedad en función de la cronicidad, la dosis o la especificidad de la exposición al blasto. Por lo tanto, el modelado de la exposición repetitiva a LLB es esencial para desarrollar hipótesis y predicciones sobre cómo las exposiciones afectarán los resultados de salud de SOF y otros miembros del Servicio. Los modelos de predicción y mecanismos de lesiones servirían de base para el diagnóstico y el tratamiento, así como para las decisiones de regreso al trabajo basadas en los síntomas y la exposición.
El estudio del TCE inducido por blastos (bTBI) en ratones ha experimentado avances significativos en los últimos años, particularmente con el desarrollo de modelos que predicen los resultados después de un TBI leve crónico y repetitivo en humanos54,55. Mientras que el estudio de la exposición a explosiones de nivel medio a alto utilizando tubos de choque está bien desarrollado con cientos de artículos indexados en PubMed 46,56,57,58, el uso de tubos de choque en estudios de explosiones cerca de sobrepresiones de entrenamiento militar de rutina (<6 psi de presión máxima40) está menos desarrollado, con menos de diez artículos identificados en una búsqueda reciente en PubMed19,20, 22,23,26,27,28. Para facilitar el desarrollo de este campo poco estudiado, el modelo presentado se centra en las consideraciones clave para las sobrepresiones consistentes de LLB en ratones, la recuperación posterior a la explosión y el monitoreo, al tiempo que señala varias ventajas distintivas de este modelo sobre el uso de explosivos de campo abierto. De hecho, argumentamos que el modelo de LLB de laboratorio descrito puede permitir el desarrollo de modelos predictivos de los resultados clínicos después de la LLB crónica repetitiva.
El modelo LLB ofrece ventajas críticas sobre los modelos de explosiones explosivas en campo abierto, particularmente en términos de bienestar animal. Los modelos de campo abierto pueden dar lugar a tasas de mortalidad del 3-8%25,36, mientras que este modelo de LLB basado en laboratorio no muestra pérdidas. Esta distinción es crucial, especialmente cuando se simulan las altas exposiciones acumulativas típicas del entrenamiento militar, donde prácticamente ningún aprendiz experimenta resultados fatales por la exposición a LLB. La aparente ausencia de apnea u otras causas de muerte, como el traumatismo pulmonar letal, garantiza la fiabilidad y consistencia del modelo, posicionándolo como la opción preferida para los estudios sobre los efectos clínicamente relevantes de la LLB repetitiva.
Este protocolo es específico para un tubo de choque “abierto” con un diseño de tres partes, que consta de secciones conductoras, carrete y conducidas. Es posible que se puedan lograr LLB altamente repetitivos con otros diseños de tubos de choque con las modificaciones adecuadas en el protocolo. Los diseños de tubos de choque abiertos se utilizan con frecuencia para el estudio del neurotrauma inducido por explosión 46,47,48. El tubo de choque abierto, con un extremo de salida abierto, permite que la onda de choque generada se propague libremente a lo largo del tubo donde se encuentra con su objetivo (por ejemplo, el sujeto animal) antes de salir por el extremo opuesto del tubo. Este diseño facilita la reproducción y el estudio de sobrepresiones de voladura primaria relativamente puras, aproximándose a las propiedades de las explosiones de voladura tal como ocurrirían en campo abierto48. Como resultado, la fidelidad de la onda de sobrepresión de explosión medida empíricamente se compara con una onda de Friedlander idealizada; Esto permite la evaluación del rendimiento del tubo para producir un evento de sobrepresión específico. Para modelar la exposición a LLB, utilizamos un tubo de explosión abierto de48 tubos de explosión hechos a medida, construidos a medida, diseñados originalmente para reproducir los efectos de las detonaciones de HLB de más de 200+ libras de trinitrotolueno (TNT) a una distancia de separación de ~ 25 pies. Para permitir sobrepresiones máximas altas, se presuriza un gas en el controlador, que está separado del carrete por una membrana, sellando el gas en el controlador. El carrete, a su vez, también está separado de la sección abierta por otra membrana. Esta segunda membrana permite presurizar la bobina por separado. El sistema de doble cámara permite que los gases en el controlador se presuricen más allá del punto normal de ruptura de la membrana. Esto ocurre porque el carrete presurizado actúa como un amortiguador, apoyando la membrana en la interfaz del controlador y el carrete, evitando así su ruptura. Cuando el operador del tubo de choque desea generar una onda de choque a la presión objetivo, una válvula electrónica ventila el gas del carrete, disminuyendo rápidamente la presión en el carrete y permitiendo que el gas sobrepresurizado en la sección del impulsor rompa tanto el impulsor como las membranas del carrete y se expanda rápidamente a lo largo del tubo donde se encuentra con el animal en la zona objetivo. La modificación clave que permite el estudio del LLB en tubos de alto rendimiento de este diseño es que bloqueamos el controlador y solo usamos el carrete en combinación con membranas de bajo umbral.
Para garantizar la fiabilidad y la reproducibilidad de los experimentos de LLB, se deben realizar ciertas acciones durante la configuración. Es crucial asegurar firmemente los brazos y las piernas a la altura de las muñecas y los tobillos. Esto minimiza la variabilidad en el movimiento corporal y la exposición a explosiones y evita lesiones involuntarias que podrían confundir los resultados. Además, rotar las muñecas y los tobillos hacia adentro ayuda a dirigir el movimiento de los apéndices hacia la línea media del animal, lo que reduce el riesgo de lesiones distales que podrían afectar las evaluaciones posteriores del rendimiento motor. El enderezamiento de la cabeza y la curvatura de la columna vertebral es otro factor esencial para garantizar una exposición uniforme a la explosión en todos los sujetos, ya que ayuda a reducir las posibles diferencias en el rango de movimiento. Se recomienda aumentar el porcentaje de isoflurano que se utiliza para la anestesia para protocolos que abarcan varios días o semanas. Este ajuste ayuda a mantener una profundidad de anestesia constante durante toda la duración experimental prolongada. En nuestra experiencia, un aumento de isoflurano al 0,5% es suficiente para mantener una anestesia adecuada.
Sin embargo, la administración de anestesia a través de la nariz puede no ser posible para todos los diseños de tubos de chorreado, especialmente para aquellos con recintos completos que no permiten la inserción del tubo en la sección impulsada. En tales eventos, pueden ser preferibles los anestésicos inyectables. Recomendamos determinar cuánto tiempo se requiere para la administración de los blastos secuenciales repetidos y luego administrar suficiente anestesia para mantener la inconsciencia durante todo el procedimiento. Es posible que sean necesarios controles adicionales del bienestar animal durante el desarrollo de este método modificado para garantizar el mantenimiento adecuado de la anestesia. Además, el uso de inyectables puede hacer imposible la monitorización de la respuesta posaguda, como la recopilación de medidas de tiempo de adrizamiento.
Las consideraciones éticas son primordiales en la investigación con animales, y este modelo de LLB basado en laboratorio incorpora protocolos integrales de recuperación y monitoreo posteriores a la explosión. Se observan de cerca los criterios de valoración humanitarios después de la exposición a los blastos, como la dificultad para respirar, la incapacidad para enderezarse, el estado no ambulatorio después de un período de observación de 2 horas, movimientos similares a las convulsiones, movimientos torpes, deterioro de la visión y evidencia de hemorragia interna o extremidades fracturadas. En particular, los ratones blast LLB no han exhibido ninguna de estas condiciones en nuestros experimentos. Sin embargo, pueden ocurrir fracturas de extremidades durante los HLB, a menudo debido a un error del operador. Mitigar este riesgo implica rotar las manos y los pies hacia la línea media del animal durante la sujeción de la camilla. Esta técnica evita que el viento de la ráfaga arrastre los apéndices hacia atrás y rompa los huesos asociados.
Las ventajas de este modelo repetitivo de LLB se extienden más allá de las consideraciones éticas y se extienden a los aspectos prácticos y metodológicos. Su diseño basado en laboratorio elimina la necesidad de manipular explosivos, lo que mejora la seguridad y la accesibilidad. El modelo es altamente reproducible y personalizable, lo que permite a los investigadores influir en los parámetros de exposición mediante el uso de diferentes tipos de gas, configuraciones de dispositivos y resistencias de membrana. El helio, que se elige aquí por su capacidad para reproducir la cinética de explosión en campo abierto49, puede proporcionar una línea de base confiable 47,59,60. El ajuste de la presión máxima se logra empíricamente modificando el grosor o la resistencia de la membrana de retención, lo que permite un ajuste fino para requisitos experimentales específicos. Por último, el modelo LLB elimina el impacto de las variaciones estacionales o climáticas en los datos, la exposición de los animales y otros factores experimentales. Esta consistencia garantiza resultados robustos y confiables, lo que convierte a este modelo de LLB repetitivo en una herramienta invaluable para la investigación de voladuras longitudinales y altamente repetitivas.
Comprender el neurotrauma relacionado con la explosión requiere dilucidar los mecanismos de lesión, las métricas de intensidad de la explosión y los valores umbral. Sin embargo, las incertidumbres rodean los mecanismos de lesión cerebral humana en escenarios de explosiones. Los criterios propuestos anteriormente para las lesiones humanas después de la exposición a explosiones se han basado en estudios en animales, sin embargo, es difícil aplicar directamente estos estudios a los seres humanos debido a los criterios de escala incompletos en todas las especies61. El escalamiento de la lesión pulmonar basado en la masa corporal del animal es una excepción, dada la presencia de criterios aceptados62,63. Sin embargo, las leyes de escalamiento propuestas para los efectos cerebrales, basadas en el cuerpo64,65 o la masa cerebral66, pasan por alto las diferencias anatómicas conocidas y desconocidas, especialmente en lo que respecta a las estructuras protectoras dentro y alrededor del cerebro. El escalamiento masivo predice mayores riesgos de lesiones en especies de cuerpo más pequeño, lo que se contradice con estudios tanto en aves 67,68,69 como en humanos 70. Por lo tanto, el desarrollo de leyes de escala precisas exige una comprensión empírica de la relación entre la intensidad del evento de explosión externa y los efectos cerebrales internos en todas las especies. En el caso de las LLB, se sabe muy poco sobre la exposición única o crónica en modelos animales o en personas. Como resultado, los estudios empíricos necesarios para informar el desarrollo de futuras leyes de escalamiento en el rango de intensidad de LLB pueden ser catalizados por nuestro método.
En resumen, este modelo de tubo de choque basado en laboratorio representa un avance significativo en el estudio de los efectos crónicos de la exposición a LLB en ratones. Al incorporar procedimientos para modelar sobrepresiones consistentes, priorizar la recuperación y el monitoreo posteriores a la voladura, y resaltar las ventajas distintivas sobre los modelos alternativos, este modelo de LLB basado en laboratorio puede proporcionar una opción confiable y ética para avanzar en nuestra comprensión de las lesiones relacionadas con la exposición crónica a LLB.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
JSM recibió fondos de la Oficina de Investigación y Desarrollo de Laboratorios Biomédicos (JSM, I01BX004896) del Departamento de Asuntos de Veteranos de los Estados Unidos (VA) y del Centro Clínico y de Investigación de Enfermedades Mentales del Noroeste, una entidad de VA ordenada por el Congreso que investiga las lesiones cerebrales inducidas por explosiones y el estrés postraumático comórbido. JSM informa de una financiación no relacionada del Premio de Investigación Traslacional del Programa de Investigación sobre Lesiones Cerebrales Traumáticas y Salud Psicológica del año fiscal 22 (W81XWH-22-TBIPHRPTRA, Número de Premio HT94252310755). Los autores agradecen a Andrew Shutes-David por su ayuda editorial.
Materials
| Adroit Thermal Recirculating Heat Pump (120 V) | Parkland Scientific | HTP-1500 | |
| Copy paper, 75 g/m2 weight | Staples | 897804 | |
| Disposable Absorbant Blue Pads | VWR | 82020-845 | |
| Forane Inhalant Solution | MedLine | 10019-360-60 | |
| Helium | Linde | UN1046 | |
| Laboratory tape (1") | VWR | 89098-076 | |
| LabView software | Emerson | V 2011 | |
| Medical oxygen | Central Welding Supply | UN1072 | |
| Mylar, 0.005 thickness | Tapp Plastics | 22934 | |
| Plastic cling wrap | Santa Cruz Biotechnology | sc-3687 | |
| Plastic twist ties | VWR | 11215-940 | |
| Pneumatic Shocktube (with driver and spool sections; target area sized for mice, 20 kHz sampling rate pressure sensors, control and acquisition software) | BakerRisk, San Antonio, TX | custom | |
| Reusable Heavy Duty Heating Pad (12" x 18") | Parkland Scientific | 121218 | |
| Scissor-style, Rodent Ear Punch | Kent Scientific | INS750076-2 | |
| Sliding Top Chambers for Traditional Vaporizers | Kent Scientific | VetFlo-0530SM | |
| VetFlo Isoflurane Vaporizer | Kent Scientific | VetFlo-1210S |
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