نمذجة التعرض المتكرر للغاية للانفجار منخفض المستوى في الفئران
Summary
تظهر هنا طرق لإنتاج التعرض المتكرر للانفجارات منخفضة الكثافة باستخدام الفئران.
Abstract
يعد التعرض للانفجارات المتفجرة عامل خطر كبير لصدمات الدماغ بين الأشخاص المعرضين. على الرغم من أن آثار الانفجارات الكبيرة على الدماغ مفهومة جيدا ، إلا أن آثار الانفجارات الأصغر مثل تلك التي تحدث أثناء التدريب العسكري أقل فهما. كما يختلف هذا التعرض الصغير والمنخفض المستوى للانفجارات بشكل كبير وفقا للاحتلال العسكري ووتيرة التدريب ، حيث تعاني بعض الوحدات من التعرض لعدد قليل على مدار عدة سنوات بينما تواجه وحدات أخرى المئات في غضون أسابيع قليلة. تعد النماذج الحيوانية أداة مهمة في تحديد كل من آليات الإصابة والمخاطر الصحية السريرية طويلة الأجل بعد التعرض للانفجارات منخفضة المستوى. تعد النماذج القادرة على تلخيص هذه المجموعة الواسعة من حالات التعرض ضرورية للإبلاغ عن نتائج الإصابات الحادة والمزمنة عبر ملفات تعريف المخاطر المتباينة هذه.
على الرغم من أن النتائج التي تلي عددا قليلا من حالات التعرض للانفجارات منخفضة المستوى يمكن نمذجتها بسهولة للدراسة الآلية ، إلا أن التعرض المزمن الذي يحدث على مدى الحياة المهنية قد يكون أفضل من خلال نماذج إصابة الانفجار مع التعرض المتكرر الذي يحدث بشكل متكرر على مدار أسابيع وشهور. تظهر هنا طرق لنمذجة التعرض المتكرر للغاية للانفجار منخفض المستوى في الفئران. تعتمد الإجراءات على نماذج أنابيب الصدمات الهوائية الراسخة والمستخدمة على نطاق واسع للتعرض للانفجار في المجال المفتوح والتي يمكن قياسها لضبط معلمات الضغط الزائد وعدد أو فاصل التعرضات. يمكن بعد ذلك استخدام هذه الطرق إما لتمكين التحقيقات الميكانيكية أو تلخيص التعرض الروتيني للانفجارات للمجموعات السريرية قيد الدراسة.
Introduction
يحدث التعرض للانفجار منخفض المستوى (LLB) عندما يتعرض الأفراد أو الهياكل لمقادير منخفضة نسبيا من القوة المتفجرة ، والتي تنشأ عادة عن حوادث صناعية صغيرة أو عمليات هدم خاضعة للرقابة أو بعض أنشطة التدريب العسكري. في المقابل ، يستلزم التعرض للانفجار عالي المستوى (HLB) التعرض لمقادير شديدة ومدمرة محتملة للقوة المتفجرة ، والتي تصادف عادة في القتال العسكري أو الهجمات الإرهابية أو الانفجارات العرضية واسعة النطاق. وبالتالي فإن الفرق الأساسي بين LLB و HLB يكمن في شدة الأحداث المتفجرة ، وبالتالي ، قدرة الأشخاص المعرضين على تحمل التعرض المتكرر قبل التعرض لإصابة جسدية أو وظيفية. في هذا الصدد ، تميل آثار التعرض ل HLB إلى أن تكون أكثر وضوحا من آثار التعرض ل LLB. لهذا السبب ، قد يكون الأشخاص الذين يعانون من التعرض الكبير ل LLB معرضين لخطر متزايد للإصابة بإصابات أو عجز بطيء لا يتم اكتشافه حتى تصبح آثارها التراكمية واضحة.
تهدف الأبحاث الجارية إلى تعزيز فهمنا لكيفية تسبب خصائص التعرض للانفجار ، مثل الشدة أو التكرار ، في الإصابة حتى نتمكن من توجيه الوقاية والإدارة الطبية بشكل أفضل. في الطب العسكري ، يعد فهم الآثار السريرية للتعرض للانفجار ذا أهمية قصوى ، ونتيجة لذلك ، هناك حاجة إلى نماذج حيوانية قادرة على إبلاغ هذه النتائج. على الرغم من أن النماذج الحيوانية ساعدت في توضيح آثار HLB ، إلا أن آثار التعرض ل LLB لا تزال غير مدروسة إلى حد كبير. تفحص العديد من دراسات النمذجة آثار الضغوط الزائدة للانفجار بالقرب من أو فوق 10 أرطال لكل بوصة مربعة (psi) ذروة الضغط1،2،3،4،5،6،7،8،9،10،11،12،13،14،15 ، 16،17،18 ، لكن القليل من التقارير تركز على مستويات الضغط التي تتراوح من 1 إلى 7 رطل لكل بوصة مربعة19،20،21،22،23،24،25،26،27،28،29،30،31 ،32،33،34،35،36 ، وهي أكثر شيوعا في بيئات التدريب العسكري37،38،39،40 وتقع بالقرب من العتبة التاريخية البالغة 4 رطل لكل بوصة مربعة للتعرض البيئي الآمن. وبالتالي ، فإن النشر الأوسع لطرق دراسة ضغوط الذروة المستخدمة بشكل متكرر ل LLB قد يساعد في تحفيز الرؤى السريرية السريعة للتطبيق على الطب العسكري وتحسين القوة.
يظهر ارتباط كبير بين المخاطر المهنية ل LLB والتشخيصات السريرية المتنوعة من التحقيقات الوبائية ل LLBالعسكري 41،42،43،44. تدعم هذه الدراسات علاقة تعتمد على الجرعة غير محددة بشكل جيد ، مع التعرض المتكرر ل LLB مما يدل على مخاطر متزايدة41. وهذا يشير إلى أن زيادة التعرض التراكمي للانفجارات يلعب دورا حاسما في تشكيل النتائج السريرية في البيئات العسكرية.
استخدمت دراسات النمذجة الحيوانية السابقة ل LLB تحت 10 رطل لكل بوصة مربعة في المقام الأول المتفجرات أو أنظمة أنابيب الصدمات للتحقيق في آثار التعرض. على الرغم من أن هذه النماذج تفحص عادة آثار التعرض من واحد إلى ثلاثة ، إلا أنها ساهمت مع ذلك في فهم متزايد للميكانيكية19،20،30،31 ، والأمراض العصبية29،31،33 ، والعواقب السلوكية19،20،23،25،32،34، المرتبطة بالتعرض للانفجارات منخفضة الكثافة التي تتسم بها بيئة التدريب العسكري.
أفادت الدراسات التي تفحص LLBs الفردية الناتجة عن متفجرات المجال المفتوح عن أدلة على أمراض الدماغ الدقيقة والتغيرات السلوكية المرتبطة في كثير من الأحيان بإجهاد ما بعد الصدمة. لم يتمكن وودز وزملاؤه24 من اكتشاف إصابات الدماغ المجهرية عند 2.5-5.5 رطل / بوصة مربعة ، لكنهم اكتشفوا التغيرات الكمية في جليكوسفينغوليبيدات أنسجة المخ عن طريق قياس الطيف الكتلي. باستخدام نفس ضغوط الذروة والتصميم التجريبي ، لاحظ روبوفيتش وزملاؤه25 تغيرات سلوكية بعد الانفجارات التي حدثت مع نقص مماثل في أمراض الدماغ عند قياسها بواسطة المجهر الضوئي. ومع ذلك ، في التحقيق المرضي اللاحق ، تم تحديد الضرر الهيكلي الفائق الذي لا لبس فيه لمايلين الدماغ والميتوكوندريا والخلايا العصبية والأوعية الدموية العصبية بواسطة المجهر الإلكتروني29،30،31،32،33 في الفئران المعرضة ل 6.7 رطل لكل بوصة مربعة. ومن المثير للاهتمام ، أن العديد من دراسات LLB التي تستخدم متفجرات المجال المفتوح بضغوط ~ 10 رطل لكل بوصة مربعة وأقل تشير إلى معدل وفيات بنسبة 3-8٪ تقريبا بعد التعرض لمرة واحدة25,36.
وقد لوحظت نتائج مماثلة سابقا من قبل العديد من الدراسات باستخدام أنابيب الصدمات المختبرية. في الدراسات التي فحصت LLBs الفردية التي تنتجها أنابيب الصدمات ، تم العثور على أدلة على إصابة الهيكل الخلوي العصبي والتغيرات في أنماط إطلاق الخلايا العصبية التي تطورت بعد التعرض لانفجار واحد 1.7 رطل لكل بوصةمربعة 22. في 4 رطل / بوصة مربعة ، تم الإبلاغ عن خلل وظيفي في الجسم الثفني يصاحب العجز السلوكي العصبي في الفئران المعرضة ل LLB23. مقارنة بمدة الانفجار المقاسة في الهواء ، وجد شافكو وزملاؤه27 أن مدة المرحلة الإيجابية للضغط الزائد للانفجار كانت أطول بكثير في أدمغة الفئران المعرضة ل 5.8 رطل / بوصة مربعة. يمكن دعم التوقيعات الحيوية لاستجابات الإصابة المماثلة من خلال دراسة أجريت على الفئران بعد التعرض ل 7.5 رطل لكل بوصة مربعة حيث أبلغ أحمد وزملاؤه35 عن تغييرات يمكن اكتشافها في مستويات مصل بروتينات إصابة التهابية واستقلابية وعائية وعصبية محددة تصل إلى شهر بعد التعرض. ومن المثير للاهتمام ، أن هذه الدراسة أبلغت أيضا عن وفيات بنسبة 4.5٪ في 24 ساعة بعد التعرض.
في الدراسات التي فحصت ثلاثة LLBs لأنبوب الصدمة على مدى جلسة تعرض واحدة مدتها 20 دقيقة ، تسببت LLBs بين 1.4 و 8.7 رطل لكل بوصة مربعة في زيادات تعتمد على psi في الضغط داخل الجمجمة (ICP) في الفئران ، مع تغييرات يمكن ملاحظتها في برنامج المقارنات الدولية تستغرق وقتا أطول لانخفاض psi20 وتؤدي إلى تغييرات معرفية19,20. باستخدام الخنازير ، قررت نفس المجموعة أن ثلاثة تعرض 4 رطل لكل بوصة مربعة LLB من مجموعة متنوعة من المعدات العسكرية كانت كافية للتسبب في أمراض الأعصاب النسيجية عندما تم وضع في مواقع مدفعية تحاكي الاستخدام البشري للمعدات21.
توضح هذه الدراسات بشكل جماعي الآثار المتنوعة للتعرض ل LLB التي قد تحدث في ظل ظروف التعرض المحدود وفترات التعافي. يبدو أن التعرض المتكرر ل LLB يحفز العجز المعرفي والسلوكي المستمر ، مما يؤكد الحاجة إلى فهم دقيق للتأثيرات التراكمية حتى نتمكن من تحديد متى قد تصبح هذه الآثار مهمة سريريا بشكل أفضل ؛ هذا مهم بشكل خاص للمتدربين العسكريين الذين يتعرضون لمستويات عالية من LLB المتكررة. ولتحقيق ذلك، هناك حاجة إلى دراسات جديدة لأن الأدبيات الحالية لا تضع نموذجا كافيا للتجارب السريرية للتعرض للتدريب العسكري الروتيني الذي يتجاوز انفجارا واحدا إلى بضعة انفجارات على مدار بضعة أيام.
قد تتحمل قوات العمليات الخاصة (SOF) LLB كبيرة ومتكررة للغاية أثناء التعرض الروتيني. تقدر دراسة حديثة أن التعرض التمثيلي مجهول المصدر في جميع المواقف في فريق اختراق الدخول المتفجر يصل إلى 184 ذروة رطل لكل بوصة مربعة تراكمية على مدار أسبوع تدريبيواحد 42. ويستند ذلك، جزئيا، إلى تقدير متحفظ يبلغ 6 شحنات خرق تستخدم يوميا، بمتوسط ضغط ذروة يبلغ 4 رطل لكل بوصة مربعة، مقيسة بمقاييس الانفجار المركبة على الأفراد؛ لا يمثل الفلاش بانج والأجهزة الأخرى45. قد تستمر دورة التدريب الروتينية عدة أسابيع. لتسهيل دراسة تجارب LLB السريرية ، مثل تلك الخاصة بتدريب أعضاء SOF ، نقدم نموذجا لأنبوب الصدمة المختبري للتعرض المتكرر للغاية ل LLB. تسمح الطريقة ، القائمة على أنظمة أنابيب الصدمات الهوائيةالمعمول بها 46،47،48 ، بإجراء تحقيقات قابلة للتكرار بدرجة عالية لضغوط 2 رطل لكل بوصة مربعة وأعلى. لا يعتمد الإجراء على عوامل خارجية مثل الطقس ، ولا يؤدي إلى أي وفيات ملحوظة ، وهو قائم على المختبر. ونتيجة لذلك ، تتيح هذه الطريقة التعرض المستمر والمتكرر يوميا ل LLB في نفس الموضوعات للدراسات التي تستمر من أسابيع إلى أشهر ، مما يسهل التحقيق عالي الدقة في التدريب العسكري.
Protocol
Representative Results
Discussion
لا يمكننا معالجة ما لا نفهمه بشكل كاف ، ولا نفهم بعد آليات الإصابة المتعلقة بالتعرض المتكرر للغاية ل LLB. أبلغ العديد من موظفي SOF عن تطور الإعاقات المرتبطة بالصحة التي يعتقد أنها مرتبطة بالتعرض المتكرر للغاية ل LLB في غضون خمس إلى عشر سنوات من الخدمة التشغيلية 50,51. يصاب بعض أفراد قوات العمليات الخاصة بتأثيرات عصبية إدراكية شبيهة بإصابات الدماغ الرضحية الحادة (TBI) مباشرة بعد التعرض ل LLB39. علاوة على ذلك ، أفاد الأطباء أن الأعراض الناتجة عن التعرض للانفجار غالبا ما تكون مقاومة للعلاجات التقليدية ، مما قد يدفع SOF والأطباء إلى البحث عن علاجات بديلة52,53. على الرغم من التعرض المتكرر ل SOF ل LLB وآليات الضغط الزائد45 ، وشدة الأعراض الناتجة ومقاومتها للعلاج ، والنمط الموثق للتندب النجميالمرتبط بالانفجار 51 ، لا تزال النتائج الصحية طويلة الأجل غير معروفة نسبيا. يعتمد الأطباء والقيادة العسكرية على أبحاث النمذجة للكشف عن آليات الإصابة والفيزيولوجيا المرضية. هذه النماذج ضرورية لتطوير السياسات والاستراتيجيات لتحديد عملية علم الأمراض ومقاطعتها ومنعها وعلاجها مبكرا.
بشكل حاسم ، من المتوقع أن تؤدي نمذجة الفئران للتعرض العسكري الشائع للليسانس في القانون إلى إبلاغ نماذج التنبؤ الصحي. ستستفيد الممارسة السريرية من النماذج التنبؤية LLB التي تحدد من قد يكون أكثر عرضة للإصابة بالأمراض المرتبطة بالانفجار ، والتي تثير خصائص الانفجار أخطر النتائج ، وكيف يمكن أن تتطور عملية المرض بناء على مزمنة أو جرعات أو خصوصية التعرض للانفجار. وبالتالي ، فإن نمذجة التعرض المتكرر ل LLB أمر ضروري في تطوير الفرضيات والتنبؤات لكيفية تأثير التعرض على النتائج الصحية ل SOF وأعضاء الخدمة الآخرين. ومن شأن نماذج آلية التنبؤ والإصابة أن تسترشد بها عمليات التشخيص والعلاج، فضلا عن قرارات العودة إلى الخدمة بناء على الأعراض والتعرض.
شهدت دراسة إصابات الدماغ الرضية الناجمة عن الانفجار (bTBI) في الفئران تطورات كبيرة في السنوات الأخيرة ، لا سيما مع تطوير النماذج التي تتنبأ بالنتائج بعد إصابات الدماغ الرضية الخفيفة المتكررة المزمنة في البشر54,55. في حين أن دراسة التعرض للانفجار من المستوى المتوسط إلى العالي باستخدام أنابيب الصدمات متطورة بشكل جيد مع مئات المقالات المفهرسة في PubMed46،56،57،58 ، فإن استخدام أنبوب الصدمات في دراسات الانفجارات بالقرب من الضغوط الزائدة للتدريب العسكري الروتيني (<6 رطل لكل بوصة مربعةضغط الذروة 40) أقل تطورا ، مع أقل من عشر مقالات تم تحديدها في بحث PubMed الأخير19،20 ، 22،23،26،27،28. لتسهيل تطوير هذا المجال غير المدروس ، يركز النموذج المقدم على الاعتبارات الرئيسية للضغوط الزائدة المتسقة في LLB في الفئران ، والتعافي بعد الانفجار ، والمراقبة مع ملاحظة العديد من المزايا المميزة لهذا النموذج على استخدام متفجرات المجال المفتوح. في الواقع ، نحن نجادل بأن نموذج LLB المختبري الموصوف قد يمكن من تطوير نماذج تنبؤية للنتائج السريرية بعد LLB المتكرر المزمن.
يوفر نموذج LLB مزايا حاسمة على نماذج التفجيرات المتفجرة في الحقول المفتوحة ، لا سيما فيما يتعلق برعاية. قد تؤدي نماذج المجال المفتوح إلى معدلات وفيات 3-8٪25,36 ، في حين أن نموذج LLB القائم على المختبر لا يظهر أي خسارة. هذا التمييز أمر بالغ الأهمية ، خاصة عند محاكاة التعرض التراكمي العالي النموذجي للتدريب العسكري ، حيث لا يعاني أي متدرب تقريبا من نتائج مميتة من التعرض ل LLB. يضمن الغياب الواضح لانقطاع النفس أو أسباب الوفاة الأخرى ، مثل الصدمة الرئوية المميتة ، موثوقية النموذج واتساقه ، مما يجعله الخيار المفضل للدراسات حول الآثار ذات الصلة سريريا ل LLB المتكرر.
هذا البروتوكول خاص بأنبوب صدمات “مفتوح” بتصميم من ثلاثة أجزاء ، يتكون من أقسام السائق والبكرة والقيادة. يمكن تحقيق LLBs المتكررة للغاية مع تصميمات أنابيب الصدمات الأخرى مع التعديلات المناسبة على البروتوكول. كثيرا ما تستخدم تصميمات أنابيب الصدمات المفتوحة لدراسة الصدمات العصبية الناجمة عنالانفجار 46،47،48. يسمح أنبوب الصدمة المفتوح ، الذي يتميز بنهاية خروج مفتوحة ، لموجة الصدمة المتولدة بالانتشار بحرية على طول الأنبوب حيث تواجه هدفها (على سبيل المثال ، موضوع) قبل الخروج من الطرف المقابل للأنبوب. يسهل هذا التصميم استنساخ ودراسة الضغوط الزائدة للانفجار الأولية النقية نسبيا التي تقترب من خصائص انفجارات الانفجارات كما تحدث في المجال المفتوح48. نتيجة لذلك ، تتم مقارنة دقة موجة الضغط الزائد الانفجار المقاسة تجريبيا بموجة فريدلاندر المثالية. هذا يسمح لتقييم أداء الأنبوب لإنتاج حدث ضغط زائد محدد. لنمذجة التعرض ل LLB ، نستخدم أنبوب انفجار مفتوح تم وصفه مسبقا48 ، مصمم خصيصا ، مصمم أصلا لإعادة إنتاج تأثيرات تفجيرات HLB لأكثر من 200+ رطل من ترينيتروتولوين (TNT) على مسافة مواجهة ~ 25 قدما. لتمكين الضغط الزائد في ذروة عالية ، يتم ضغط الغاز في السائق ، والذي يتم فصله عن التخزين المؤقت بواسطة غشاء ، مما يؤدي إلى إغلاق الغاز في السائق. البكرة ، بدورها ، مفصولة أيضا عن القسم المفتوح بواسطة غشاء آخر. يسمح هذا الغشاء الثاني بضغط التخزين المؤقت بشكل منفصل. يسمح نظام الغرفة المزدوجة بضغط الغازات في السائق بعد نقطة تمزق الغشاء الطبيعية. يحدث هذا لأن البكرة المضغوطة تعمل كمخزن مؤقت ، وتدعم الغشاء في واجهة السائق والبكرة ، وبالتالي تمنع تمزقها. عندما يرغب مشغل أنبوب الصدمة في توليد موجة صدمة عند الضغط المستهدف ، يقوم صمام إلكتروني بتنفيس الغاز من البكرة ، مما يؤدي إلى انخفاض الضغط بسرعة في البكرة والسماح للغاز المفرط الضغط في قسم السائق بتمزق كل من أغشية السائق والتخزين المؤقت والتوسع بسرعة على طول الأنبوب حيث يواجه في المنطقة المستهدفة. التعديل الرئيسي الذي يمكن من دراسة LLB في أنابيب عالية الأداء من هذا التصميم هو أننا نحجب السائق ونستخدم التخزين المؤقت فقط مع أغشية منخفضة العتبة.
لضمان موثوقية وقابلية استنساخ تجارب LLB ، يجب اتخاذ إجراءات معينة أثناء الإعداد. يعد تأمين الذراعين والساقين بإحكام عند الرسغين والكاحلين أمرا بالغ الأهمية. هذا يقلل من التباين في حركة الجسم والتعرض للانفجار ويمنع الإصابات غير المقصودة التي يمكن أن تربك النتائج. بالإضافة إلى ذلك ، يساعد تدوير الرسغين والكاحلين إلى الداخل على توجيه حركة الزوائد نحو خط الوسط الحيواني ، مما يقلل من خطر الإصابات البعيدة التي قد تؤثر على تقييمات الأداء الحركي اللاحقة. يعد استقامة انحناء الرأس والعمود الفقري عاملا أساسيا آخر في ضمان التعرض المنتظم للانفجار عبر الأشخاص ، لأنه يساعد على تقليل الاختلافات المحتملة في نطاق الحركة. يوصى بزيادة نسبة الأيزوفلوران المستخدم للتخدير للبروتوكولات التي تمتد لعدة أيام أو أسابيع. يساعد هذا التعديل في الحفاظ على عمق تخدير ثابت طوال المدة التجريبية الممتدة. في تجربتنا ، زيادة في 0.5 ٪ isoflurane كافية للحفاظ على التخدير الكافي.
ومع ذلك ، قد لا يكون توصيل التخدير عبر nosecone ممكنا لجميع تصميمات أنابيب الانفجار ، خاصة بالنسبة لأولئك الذين لديهم حاويات كاملة لا تسمح بإدخال الأنبوب في القسم المدفوع. في مثل هذه الحالات ، قد يكون التخدير عن طريق الحقن هو الأفضل. نوصي بتحديد مقدار الوقت اللازم لتسليم الانفجارات المتتالية المتكررة ثم إعطاء مخدر كاف للحفاظ على فقدان الوعي طوال العملية. قد يكون من الضروري إجراء فحوصات إضافية لرعاية أثناء تطوير هذه الطريقة المعدلة لضمان صيانة التخدير المناسبة. وعلاوة على ذلك، فإن استخدام الحقن قد يجعل رصد الاستجابة اللاحقة للحالات الحادة، مثل جمع مقاييس وقت التصحيح، أمرا مستحيلا.
تعتبر الاعتبارات الأخلاقية ذات أهمية قصوى في الأبحاث على ، ويتضمن نموذج LLB القائم على المختبر بروتوكولات شاملة للتعافي والمراقبة بعد الانفجار. تتم مراقبة نقاط النهاية الإنسانية بعد التعرض للانفجار ، بما في ذلك صعوبة التنفس ، وعدم القدرة على تصحيح أنفسهم ، والحالة غير المتنقلة بعد فترة مراقبة 2 ساعة ، والحركات الشبيهة بالنوبات ، والحركات المحرجة ، وضعف البصر ، ودليل على النزيف الداخلي أو الأطراف المكسورة ، عن كثب. والجدير بالذكر أن الفئران المتفجرة LLB لم تظهر أيا من هذه الحالات في تجاربنا. ومع ذلك ، يمكن أن تحدث كسور الأطراف أثناء HLBs ، غالبا بسبب خطأ المشغل. يتضمن التخفيف من هذا الخطر تدوير اليدين والقدمين نحو خط الوسط الحيواني أثناء تأمين الجورني. تمنع هذه التقنية الرياح المتفجرة من اكتساح الزوائد للخلف وكسر العظام المرتبطة بها.
تمتد مزايا نموذج LLB المتكرر هذا إلى ما هو أبعد من الاعتبارات الأخلاقية إلى الجوانب العملية والمنهجية. يلغي تصميمه القائم على المختبر الحاجة إلى التعامل مع المتفجرات ، وبالتالي تعزيز السلامة وإمكانية الوصول. النموذج قابل للتكرار والتخصيص بدرجة كبيرة ، مما يسمح للباحثين بالتأثير على معلمات التعرض من خلال استخدام أنواع مختلفة من الغاز وإعدادات الجهاز وقوة الغشاء. قد يوفر الهيليوم ، الذي يتم اختياره هنا لقدرته على إعادة إنتاج حركية الانفجار في المجال المفتوح49 ، خط أساس موثوقبه 47،59،60. يتم تحقيق ضبط ضغط الذروة تجريبيا عن طريق تعديل سمك أو قوة غشاء الاحتفاظ ، مما يتيح الضبط الدقيق لمتطلبات تجريبية محددة. أخيرا ، يلغي نموذج LLB تأثير التغيرات الموسمية أو الطقس على البيانات وتعرض والعوامل التجريبية الأخرى. يضمن هذا الاتساق نتائج قوية وموثوقة ، مما يجعل نموذج LLB المتكرر هذا أداة لا تقدر بثمن لأبحاث الانفجار الطولية والمتكررة للغاية.
يتطلب فهم الصدمات العصبية المرتبطة بالانفجار توضيح آليات الإصابة ومقاييس شدة الانفجار وقيم العتبة. ومع ذلك ، فإن الشكوك تحيط بآليات إصابة الدماغ البشري في سيناريوهات الانفجار. اعتمدت المعايير المقترحة سابقا للإصابات البشرية بعد التعرض للانفجار على الدراسات التي أجريت على ، ومع ذلك من الصعب تطبيق هذه الدراسات مباشرة على البشر بسبب معايير القياس غير المكتملة عبر الأنواع61. يعد قياس إصابة الرئة على أساس كتلة جسم استثناء ، نظرا لوجود المعايير المقبولة62,63. ومع ذلك ، فإن قوانين القياس المقترحة لتأثيرات الدماغ ، بناء على الجسم64,65 أو كتلة الدماغ66 ، تتجاهل الاختلافات التشريحية المعروفة وغير المعروفة ، خاصة فيما يتعلق بالهياكل الواقية داخل الدماغ وحوله. يتنبأ التحجيم الجماعي بمخاطر إصابة أعلى في الأنواع ذات الأجسام الأصغر ، والتي تتناقض مع الدراسات التي أجريت على كل من الطيور67،68،69 والبشر70. لذلك يتطلب تطوير قوانين قياس دقيقة فهما تجريبيا للعلاقة بين شدة حدث الانفجار الخارجي وتأثيرات الدماغ الداخلية عبر الأنواع. في حالة LLBs ، لا يعرف سوى القليل جدا عن التعرض الفردي أو المزمن في النماذج الحيوانية أو الأشخاص. نتيجة لذلك ، قد يتم تحفيز الدراسات التجريبية اللازمة لإبلاغ تطوير قوانين القياس المستقبلية في نطاق كثافة LLB من خلال طريقتنا.
باختصار ، يمثل نموذج أنبوب الصدم القائم على المختبر تقدما كبيرا في دراسة الآثار المزمنة للتعرض ل LLB في الفئران. من خلال دمج إجراءات لنمذجة الضغوط الزائدة المتسقة ، وإعطاء الأولوية للتعافي والمراقبة بعد الانفجار ، وتسليط الضوء على المزايا المميزة على النماذج البديلة ، قد يوفر نموذج LLB القائم على المختبر خيارا موثوقا وأخلاقيا لتعزيز فهمنا للإصابات المتعلقة بالتعرض المزمن ل LLB.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
تلقت JSM تمويلا من وزارة شؤون المحاربين القدامى بالولايات المتحدة (VA) مكتب أبحاث وتطوير المختبرات الطبية الحيوية (JSM ، I01BX004896) ومركز VA Northwest لأبحاث الأمراض العقلية والسريرية ، وهو كيان VA مفوض من الكونجرس يحقق في إصابات الدماغ الناجمة عن الانفجار والإجهاد المرضي بعد الصدمة. أبلغت JSM عن تمويل غير ذي صلة من جائزة الأبحاث الانتقالية لبرنامج أبحاث إصابات الدماغ الرضحية والصحة النفسية للسنة المالية 22 (W81XWH-22-TBIPHRPTRA ، رقم الجائزة HT94252310755). يشكر المؤلفون أندرو شوتس ديفيد على مساعدته التحريرية.
Materials
| Adroit Thermal Recirculating Heat Pump (120 V) | Parkland Scientific | HTP-1500 | |
| Copy paper, 75 g/m2 weight | Staples | 897804 | |
| Disposable Absorbant Blue Pads | VWR | 82020-845 | |
| Forane Inhalant Solution | MedLine | 10019-360-60 | |
| Helium | Linde | UN1046 | |
| Laboratory tape (1") | VWR | 89098-076 | |
| LabView software | Emerson | V 2011 | |
| Medical oxygen | Central Welding Supply | UN1072 | |
| Mylar, 0.005 thickness | Tapp Plastics | 22934 | |
| Plastic cling wrap | Santa Cruz Biotechnology | sc-3687 | |
| Plastic twist ties | VWR | 11215-940 | |
| Pneumatic Shocktube (with driver and spool sections; target area sized for mice, 20 kHz sampling rate pressure sensors, control and acquisition software) | BakerRisk, San Antonio, TX | custom | |
| Reusable Heavy Duty Heating Pad (12" x 18") | Parkland Scientific | 121218 | |
| Scissor-style, Rodent Ear Punch | Kent Scientific | INS750076-2 | |
| Sliding Top Chambers for Traditional Vaporizers | Kent Scientific | VetFlo-0530SM | |
| VetFlo Isoflurane Vaporizer | Kent Scientific | VetFlo-1210S |
References
- Dal Cengio Leonardi, A., et al. Head orientation affects the intracranial pressure response resulting from shock wave loading in the rat. J Biomech. 45 (15), 2595-2602 (2012).
- Leonardi, A. D., Bir, C. A., Ritzel, D. V., VandeVord, P. J. Intracranial pressure increases during exposure to a shock wave. J Neurotrauma. 28 (1), 85-94 (2011).
- Li, Y., et al. Low-level primary blast induces neuroinflammation and neurodegeneration in rats. Mil Med. 184, 265-272 (2019).
- Ravula, A. R., et al. Animal model of repeated low-level blast traumatic brain injury displays acute and chronic neurobehavioral and neuropathological changes. Exp Neurol. 349, 113938 (2022).
- Dickstein, D. L., et al. Brain and blood biomarkers of tauopathy and neuronal injury in humans and rats with neurobehavioral syndromes following blast exposure. Mol Psychiatry. 26 (10), 5940-5954 (2021).
- Perez-Garcia, G., et al. Chronic post-traumatic stress disorder-related traits in a rat model of low-level blast exposure. Behav Brain Res. 340, 117-125 (2018).
- Perez-Garcia, G., et al. Exposure to a predator scent induces chronic behavioral changes in rats previously exposed to low-level blast: implications for the relationship of blast-related TBI to PTSD. Front Neurol. 7, 176 (2016).
- Perez Garcia, G., et al. Laterality and region-specific tau phosphorylation correlate with PTSD-related behavioral traits in rats exposed to repetitive low-level blast. Acta Neuropathol Commun. 9 (1), 33 (2021).
- Perez Garcia, G., et al. Progressive cognitive and post-traumatic stress disorder-related behavioral traits in rats exposed to repetitive low-level blast. J Neurotrauma. 38 (14), 2030-2045 (2021).
- Perez-Garcia, G., et al. PTSD-related behavioral traits in a rat model of blast-induced mTBI are reversed by the mGluR2/3 receptor antagonist BCI-838. eNeuro. 5 (1), (2018).
- Gasperi, R., et al. Progressive transcriptional changes in the amygdala implicate neuroinflammation in the effects of repetitive low-level blast exposure in male rats. J Neurotrauma. 40 (5-6), 561-577 (2023).
- De Gasperi, R., et al. Metabotropic glutamate receptor 2 expression is chronically elevated in male rats with post-traumatic stress disorder related behavioral traits following repetitive low-level blast exposure. J Neurotrauma. , (2023).
- Gama Sosa, M. A., et al. Lack of chronic neuroinflammation in the absence of focal hemorrhage in a rat model of low-energy blast-induced TBI. Acta Neuropathol Commun. 5 (1), 80 (2017).
- Gama Sosa, M. A., et al. Late chronic local inflammation, synaptic alterations, vascular remodeling and arteriovenous malformations in the brains of male rats exposed to repetitive low-level blast overpressures. Acta Neuropathol Commun. 11 (1), 81 (2023).
- Gama Sosa, M. A., et al. Low-level blast exposure induces chronic vascular remodeling, perivascular astrocytic degeneration and vascular-associated neuroinflammation. Acta Neuropathol Commun. 9 (1), 167 (2021).
- Hubbard, W. B., et al. Mitochondrial dysfunction after repeated mild blast traumatic brain injury is attenuated by a mild mitochondrial uncoupling prodrug. J Neurotrauma. 40 (21-22), 2396-2409 (2023).
- Hubbard, W. B., Velmurugan, G. V., Brown, E. P., Sullivan, P. G. Resilience of females to acute blood-brain barrier damage and anxiety behavior following mild blast traumatic brain injury. Acta Neuropathol Commun. 10 (1), 93 (2022).
- Chen, M., et al. Proteomic profiling of mouse brains exposed to blast-induced mild traumatic brain injury reveals changes in axonal proteins and phosphorylated Tau. J Alzheimers Dis. 66 (2), 751-773 (2018).
- Saljo, A., Bolouri, H., Mayorga, M., Svensson, B., Hamberger, A. Low-level blast raises intracranial pressure and impairs cognitive function in rats: prophylaxis with processed cereal feed. J Neurotrauma. 27 (2), 383-389 (2010).
- Saljo, A., Svensson, B., Mayorga, M., Hamberger, A., Bolouri, H. Low-level blasts raise intracranial pressure and impair cognitive function in rats. J Neurotrauma. 26 (8), 1345-1352 (2009).
- Saljo, A., Arrhen, F., Bolouri, H., Mayorga, M., Hamberger, A. Neuropathology and pressure in the pig brain resulting from low-impulse noise exposure. J Neurotrauma. 25 (12), 1397-1406 (2008).
- Park, E., Gottlieb, J. J., Cheung, B., Shek, P. N., Baker, A. J. A model of low-level primary blast brain trauma results in cytoskeletal proteolysis and chronic functional impairment in the absence of lung barotrauma. J Neurotrauma. 28 (3), 343-357 (2011).
- Park, E., Eisen, R., Kinio, A., Baker, A. J. Electrophysiological white matter dysfunction and association with neurobehavioral deficits following low-level primary blast trauma. Neurobiol Dis. 52, 150-159 (2013).
- Woods, A. S., et al. Gangliosides and ceramides change in a mouse model of blast induced traumatic brain injury. ACS Chem Neurosci. 4 (4), 594-600 (2013).
- Rubovitch, V., et al. A mouse model of blast-induced mild traumatic brain injury. Exp Neurol. 232 (2), 280-289 (2011).
- Perez Garcia, G., et al. Repetitive low-level blast exposure improves behavioral deficits and chronically lowers Abeta42 in an Alzheimer disease transgenic mouse model. J Neurotrauma. 38 (22), 3146-3173 (2021).
- Chavko, M., Koller, W. A., Prusaczyk, W. K., McCarron, R. M. Measurement of blast wave by a miniature fiber optic pressure transducer in the rat brain. J Neurosci Methods. 159 (2), 277-281 (2007).
- Chavko, M., et al. Relationship between orientation to a blast and pressure wave propagation inside the rat brain. J Neurosci Methods. 195 (1), 61-66 (2011).
- Song, H., et al. Ultrastructural brain abnormalities and associated behavioral changes in mice after low-intensity blast exposure. Behav Brain Res. 347, 148-157 (2018).
- Song, H., et al. Proteomic analysis and biochemical correlates of mitochondrial dysfunction after low-intensity primary blast exposure. J Neurotrauma. 36 (10), 1591-1605 (2019).
- Konan, L. M., et al. Multi-focal neuronal ultrastructural abnormalities and synaptic alterations in mice after low-intensity blast exposure. J Neurotrauma. 36 (13), 2117-2128 (2019).
- Chen, S., et al. Low-intensity blast induces acute glutamatergic hyperexcitability in mouse hippocampus leading to long-term learning deficits and altered expression of proteins involved in synaptic plasticity and serine protease inhibitors. Neurobiol Dis. 165, 105634 (2022).
- Li, C., et al. Low-intensity open-field blast exposure effects on neurovascular unit ultrastructure in mice. Acta Neuropathol Commun. 11 (1), 144 (2023).
- Siedhoff, H. R., et al. Long-term effects of low-intensity blast non-inertial brain injury on anxiety-like behaviors in mice: home-cage monitoring assessments. Neurotrauma Rep. 3 (1), 27-38 (2022).
- Ahmed, F., Plantman, S., Cernak, I., Agoston, D. V. The temporal pattern of changes in serum biomarker levels reveals complex and dynamically changing pathologies after exposure to a single low-intensity blast in mice. Front Neurol. 6, 114 (2015).
- Pun, P. B., et al. Low level primary blast injury in rodent brain. Front Neurol. 2, 19 (2011).
- Lang, M., et al. Shooter-experienced blast overpressure in .50-caliber rifles. J Spec Oper Med. 18 (4), 87-91 (2018).
- Wiri, S., et al. Significant mitigation of blast overpressure exposure during training by adjustment of body position as demonstrated with field data. Mil Med. , (2023).
- Woodall, J. L. A., et al. Repetitive low-level blast exposure and neurocognitive effects in army ranger mortarmen. Mil Med. 188 (3-4), e771-e779 (2023).
- Wiri, S., et al. Dynamic monitoring of service members to quantify blast exposure levels during combat training using BlackBox Biometrics Blast Gauges: explosive breaching, shoulder-fired weapons, artillery, mortars, and 0.50 caliber guns. Front Neurol. 14, 1175671 (2023).
- Belding, J. N., Englert, R., Bonkowski, J., Thomsen, C. J. Occupational risk of low-level blast exposure and TBI-related medical diagnoses: a population-based epidemiological investigation (2005-2015). Int J Environ Res Public Health. 18 (24), 12925 (2021).
- Belding, J. N., Kolaja, C. A., Rull, R. P., Trone, D. W. Single and repeated high-level blast, low-level blast, and new-onset self-reported health conditions in the U.S. Millennium Cohort Study: An exploratory investigation. Front Neurol. 14, 1110717 (2023).
- Belding, J. N., et al. Self-reported concussion symptomology during deployment: differences as a function of injury mechanism and low-level blast exposure. J Neurotrauma. 37 (20), 2219-2226 (2020).
- Belding, J. N., Khokhar, B., Englert, R. M., Fitzmaurice, S., Thomsen, C. J. The persistence of blast- versus impact-induced concussion symptomology following deployment. J Head Trauma Rehabil. 36 (6), E397-E405 (2021).
- McEvoy, C. B., Crabtree, A., Powell, J. R., Meabon, J. S., Mihalik, J. P. Cumulative blast exposure estimate model for Special Operations Forces combat soldiers. J Neurotrauma. 40 (3-4), 318-325 (2023).
- Long, J. B., et al. Blast overpressure in rats: recreating a battlefield injury in the laboratory. J Neurotrauma. 26 (6), 827-840 (2009).
- Reneer, D. V., et al. A multi-mode shock tube for investigation of blast-induced traumatic brain injury. J Neurotrauma. 28 (1), 95-104 (2011).
- Huber, B. R., et al. Blast exposure causes early and persistent aberrant phospho- and cleaved-tau expression in a murine model of mild blast-induced traumatic brain injury. J Alzheimers Dis. 37 (2), 309-323 (2013).
- Reeder, E. L., et al. Effect of driver gas composition on production of scaled Friedlander waveforms in an open-ended shock tube model. Biomed Phys Eng Express. 8 (6), (2022).
- Frueh, B. C., et al. 34;Operator syndrome": A unique constellation of medical and behavioral health-care needs of military special operation forces. Int J Psychiatry Med. 55 (4), 281-295 (2020).
- Stewart, W., Trujillo, K. Modern warfare destroys brains: Creating awareness and educating the force on the effects of blast traumatic brain injury. Harvard Kennedy School, Belfer Center for Science and International Affairs. , 1-69 (2020).
- Lipov, E., Sethi, Z., Nandra, G., Frueh, C. Efficacy of combined subanesthetic ketamine infusion and cervical sympathetic blockade as a symptomatic treatment of PTSD/TBI in a special forces patient with a 1-year follow-up: A case report. Heliyon. 9 (4), e14891 (2023).
- Ivory, H. R. Stellate ganglion block as treatment for risk taking behaviors among Naval Special Warfare operators and Veterans. DNA Reporter. 48 (3), 9 (2023).
- Schindler, A. G., et al. Repetitive blast mild traumatic brain injury increases ethanol sensitivity in male mice and risky drinking behavior in male combat veterans. Alcohol Clin Exp Res. 45 (5), 1051-1064 (2021).
- Meabon, J. S., et al. Repetitive blast exposure in mice and combat veterans causes persistent cerebellar dysfunction. Sci Transl Med. 8 (321), 326 (2016).
- Garman, R. H., et al. Blast exposure in rats with body shielding is characterized primarily by diffuse axonal injury. J Neurotrauma. 28 (6), 947-959 (2011).
- Vu, P. A., et al. Transient disruption of mouse home cage activities and assessment of orexin immunoreactivity following concussive- or blast-induced brain injury. Brain Res. 1700, 138-151 (2018).
- Logsdon, A. F., et al. Low-intensity blast wave model for preclinical assessment of closed-head mild traumatic brain injury in rodents. J Vis Exp. (165), (2020).
- Panzer, M. B., et al. A multiscale approach to blast neurotrauma modeling: Part I – Development of novel test devices for in vivo and in vitro blast injury models. Front Neurol. 3, 46 (2012).
- Kumar, R., Nedungadi, A. Using gas-driven shock tubes to produce blast wave signatures. Front Neurol. 11, 90 (2020).
- Panzer, M. B., Wood, G. W., Bass, C. R. Scaling in neurotrauma: how do we apply animal experiments to people. Exp Neurol. 261, 120-126 (2014).
- Bowen, I. G., Fletcher, E. R., Richmond, D. R., Hirsch, F. G., White, C. S. Biophysical mechanisms and scaling procedures applicable in assessing responses of the thorax energized by air-blast overpressures or by nonpenetrating missiles. Ann N Y Acad Sci. 152 (1), 122-146 (1968).
- Bass, C. R., Rafaels, K. A., Salzar, R. S. Pulmonary injury risk assessment for short-duration blasts. J Trauma. 65 (3), 604-615 (2008).
- Bass, C. R., et al. Brain injuries from blast. Ann Biomed Eng. 40 (1), 185-202 (2012).
- Rafaels, K., et al. Survival risk assessment for primary blast exposures to the head. J Neurotrauma. 28 (11), 2319-2328 (2011).
- Wood, G. W., et al. Scaling in blast neurotrauma. Injury Biomechanics Res: Proceedings of the 40th International Workshop. , 549-558 (2013).
- Wang, L., et al. Why do woodpeckers resist head impact injury: a biomechanical investigation. PLoS One. 6 (10), e26490 (2011).
- Van Wassenbergh, S., et al. Woodpeckers minimize cranial absorption of shocks. Curr Biol. 32 (14), 3189-3194 (2022).
- Gibson, L. Woodpecker pecking: how woodpeckers avoid brain injury. J Zool. 270 (3), 462-465 (2006).
- Jean, A., et al. An animal-to-human scaling law for blast-induced traumatic brain injury risk assessment. Proc Natl Acad Sci U S A. 111 (43), 15310-15315 (2014).
