Sıçanlarda Klinik Olarak Anlamlı Bir Hemorajik Şok Modeli Geliştirme
Summary
Hemorajik şok her yıl dünya çapında 1,9 milyon insanı öldürüyor. Küçük hayvanlar sıklıkla hemorajik şok modelleri olarak kullanılır, ancak standardizasyon, tekrarlanabilirlik ve klinik önem konularıyla ilişkilidir, bu nedenle alaka düzeylerini sınırlar. Bu makalede, sıçanlarda klinik olarak anlamlı yeni bir hemorajik şok modelinin geliştirilmesi anlatılmaktadır.
Abstract
Son yıllarda, hayvan modellerinin geliştirilmesi, çeşitli patolojileri daha iyi anlamamıza ve yeni tedavileri tanımlamamıza izin verdi. Hemorajik şok, yani büyük miktarda kanın hızlı kaybına bağlı organ yetmezliği, çeşitli yolakları içeren oldukça karmaşık bir patofizyoloji ile ilişkilidir. Çok sayıda mevcut hemorajik şok hayvan modeli, insanlarda olanları kopyalamaya çalışır, ancak bu modellerin klinik uygunluk, tekrarlanabilirlik veya standardizasyon açısından sınırları vardır. Bu çalışmanın amacı, yeni bir hemorajik şok modeli geliştirmek için bu modelleri rafine etmektir. Kısaca, hemorajik şok, erkek Wistar Han sıçanlarında (11-13 haftalık) ortalama arter basıncında bir düşüşten sorumlu kontrollü bir kan kaybı ile indüklenmiştir. 75 dakikalık bir sonraki aşama, hemorajik şokun patofizyolojik yollarını tetiklemek için 32 mmHg ile 38 mmHg arasında düşük bir ortalama arteriyel kan basıncını korumaktı. Protokolün son aşaması, kan basıncını yükseltmek için intravenöz sıvılar, Ringer Laktat çözeltisi ile hasta bakımını taklit etti. Protokol başladıktan 16 saat sonra laktat ve davranış skorları değerlendirilirken, hemodinamik parametreler ve plazmatik belirteçler yaralanmadan 24 saat sonra değerlendirildi. Hemorajik şok indüksiyonundan yirmi dört saat sonra, hemorajik şok grubunda ortalama arteriyel ve diyastolik kan basıncı azaldı (p < 0.05). Kalp atış hızı ve sistolik kan basıncı değişmeden kaldı. Hemorajik şok ile tüm organ hasar belirteçleri arttı (p < 0.05). Laktatemi ve davranış skorları sahte gruba göre artmıştı (p < 0.05). Sonuç olarak, burada tarif edilen protokolün, özellikle yeni moleküllerin terapötik potansiyelini değerlendirmek için sonraki çalışmalarda kullanılabilecek ilgili bir hemorajik şok modeli olduğunu gösterdik.
Introduction
Hemorajik şok (HS), doku disoksisi ile sonuçlanan önemli kan hacmi kaybı ile karakterize bir şok halidir. HS, hemodinamik ve metabolik değişikliklerin yanı sıra pro- ve anti-inflamatuar yanıtlarla ilişkili karmaşık bir patolojidir. Dünya çapında her yıl yaklaşık 1,9 milyon ölüm kanama ve sonuçlarına bağlanmaktadır1. Bakım için mevcut kılavuzlar öncelikle intravenöz sıvı uygulamasını (vazoaktif moleküllerle desteklenmiş veya desteklenmemiş) ve oksijen tedavisini içerir. Bununla birlikte, bu tedaviler semptomatiktir ve etkisiz olabilir, bu da HS ile ilişkili mortalitenin neden yüksek kaldığını açıklar2. Bu, yeni moleküler ve hücresel mekanizmaların tanımlanmasının ve dolayısıyla mortaliteyi azaltmaya yönelik tedavilerin önemini haklı çıkarmaktadır.
Hayvan modelleri, hastalıklarda yer alan patofizyolojik mekanizmaların deşifre edilmesine ve yeni terapötik stratejilerin test edilmesine izin verir. Literatürde hemorajik şokun çok sayıda hayvan modeli bulunmaktadır. Bu modeller sadece kullanılan türlerde değil, aynı zamanda HS’yi indükleme araçlarında da farklılık gösterir (örneğin, sabit basınç ve sabit hacim) (Tablo 1, Tablo 2)3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13 . Ayrıca, protokoller aynı model tipi içinde farklılık gösterir (ör., kanama zamanı, hedeflenen ortalama arter basıncı) (Tablo 3)14,15,16,17,18,19,20. Mevcut hemorajik şok modellerinin çok çeşitli olması ve klinik durumun tekrarlanmasının karmaşıklığı göz önüne alındığında, bu patolojinin klinik öncesi çalışması sınırlı kalmaktadır. Tekrarlanabilir, standardize edilebilir ve uygulaması kolay bir hemorajik şok modelinin geliştirilmesi herkesin yararınadır. Bu, çeşitli çalışmalar arasında karşılaştırma yapmayı kolaylaştıracak ve böylece hemorajik şokun karmaşık patofizyolojisini çözecektir. Bu protokolün amacı, sabit hacimli iki ardışık kanama fazı ve ardından sabit bir düşük tansiyon fazı kullanarak sıçanlarda klinik olarak anlamlı yeni bir hemorajik şok modeli geliştirmekti.
Tablo 1: Hemorajik şok için model olarak kullanılan türler 3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13. Bu Tabloyu indirmek için lütfen buraya tıklayın.
Tablo 2: Farklı hemorajik şok türleri13. Bu tabloyu indirmek için lütfen tıklayınız.
Tablo 3: Sabit bir basınç protokolü tarafından indüklenen sıçanlarda deneysel hemorajik şok modellerinin çeşitliliğine örnek. Hemorajik şokun farklı deneysel modelleri için parametrelerin özeti. Kırmızı ile gösterilen damarlar arterlerdir ve mavi ile gösterilenler damarlardır. Resüsitasyon için, örneklenen kanın hacmi referans olarak kullanılır (kan: şok sırasında örneklenen kanınkiyle aynı hacimde resüsitasyon; x2: şok sırasında örneklenen kanın iki katı hacimde resüsitasyon; x4: şok sırasında örneklenen kanın dört katı hacimde resüsitasyon). MAP: Ortalama arteriyel basınç; RL: Zil Laktat 14,15,16,17,18,19,20. Bu Tabloyu indirmek için lütfen buraya tıklayın.
Protocol
Representative Results
Discussion
Bu yazıda, ilk kez, sabit basınç ve sabit hacim modelleri arasındaki bir karışıma dayanan temsili bir hemorajik şok modelini tanımladık. Şok indüksiyonundan 24 saat sonra, modelimizin hemodinamik parametrelerde ve metabolizmada bir değişiklik ile ilişkili olduğunu gösterdik.
Karmaşık patofizyolojisi nedeniyle, hemorajik şokun incelenmesi, entegre hayvan modellerinin kullanılmasını gerektirir. Gerçekten de, in vitro yaklaşımlar bu hastalıkta yer alan tüm yolları taklit edemez. Hemorajik şok protokolünden sonra hayvanların uyandırılması, klinik durumun daha iyi tekrarlanmasını sağlayan bir adımdır. Hayvanları uyandırmanın zorluğu nedeniyle, çok az çalışma bu aşamayı dahil etmiştir. Hayvanları uyandıran nadir çalışmalar, onları kısa sürelerde (2 saat veya 6 saat) feda eder, bu da hastalar için neler olduğunu tam olarak yansıtmaz 16,18,23,24. Hemorajik şok modellerinin geliştirilmesine rağmen, sadece birkaç çalışma şok indüksiyonundan 24 saat sonra parametreleri (inflamasyon, apoptoz, organ disfonksiyonu) değerlendirmiştir, bu nedenle bu tür bir protokolün zorluğunu vurgulamaktadır 25,26,27. Bilgisayar ve matematiksel modellerin geliştirilmesi araştırmada devrim yarattı. Hemorajik şokun çok sayıda matematiksel modeli geliştirilmiştir, ancak bu modellerin çoğu hemorajik şok sırasında vücut sıvısı değişimlerinin tamamını hesaba katmamaktadır ve potansiyel klinik uygulanabilirlikten önce iyileştirme gerektirmektedir28. Bugüne kadar, ana zorluklardan biri, insanlarda patolojiyi mümkün olduğunca yakından taklit eden bir hayvan modelinin geliştirilmesidir.
Literatürde çok sayıda hemorajik şok modeli tanımlanmıştır ve vasküler yaklaşımlar, alınan kan hacimleri veya hedeflenen basınç ile farklılık göstermektedir13. Daha genel olarak, hemorajik şok modelleri 3 gruba ayrılabilir: sabit hacimli kanama, sabit basınçlı kanama ve kontrolsüz kanama. Sabit hacimli kanama ile standardizasyon ve tekrarlanabilirlik zordur ve sıçanın ağırlığı ile doğrusal olarak azalan kan hacmi / vücut ağırlığı oranı ile açıklanır. Sabit basınçlı kanama yaygın olarak kullanılmaktadır, bu nedenle ayarların (hedeflenen basınç, şok süresi) bir çalışmadan diğerine çok değişken olduğunu ve sonuçların bir modelden diğerine aktarılmasını zorlaştırdığını açıklar. Hemorajik şokun patofizyolojisinde çok önemli bir rol oynayan hemodinamik bozukluğun sistematik olarak değerlendirilmediğini ve bunun da çalışmalar arasındaki sonuçlardaki tutarsızlığı artırabileceğini belirtmek de önemlidir. Son olarak, kontrolsüz kanama modeli, klinik olarak anlamlı olmasına rağmen, tekrarlanabilirlik ve etik soruları gündeme getirmektedir. Klinik alaka düzeyini, standardizasyonu ve tekrarlanabilirliği mümkün olduğunca uzlaştırmak için, hem sabit hacimli hem de sabit basınçlı fazlara sahip karma bir model geliştirdik.
Burada açıklanan modelde, sıcaklık ve solunum hızı ameliyattan 24 saat sonra değiştirilmez. Bu, ameliyatın steril koşullar altında yapılması ve böylece proinflamatuar yanıtı sınırlaması ile açıklanabilir. Hemorajik şok, kan basıncındaki düşüşle ilişkili kan kaybına bağlı akut dolaşım yetmezliği olarak tanımlanır. İnsanlarda olduğu gibi, bu hemorajik şok modeli, özellikle diyastolik kan basıncındaki bir azalmaya bağlı olarak, ortalama arter basıncında bir azalmaya neden olur. İlginç bir şekilde ve daha önce açıklandığı gibi, bu hemorajik şokmodelinde resüsitasyon aşamasından sonra kalp atış hızı değişmez 29,30,31. Ortalama arteriyel basınçtaki düşüş muhtemelen azalmış organ perfüzyonu ile ilişkilidir ve bu da modelimizdeki çeşitli plazmatik belirteçlerdeki (kreatinemi, kardiyak troponin T, ASAT ve ALAT) artışla gösterilebilen multiviseral disfonksiyona yol açar. Oksijen kaynağındaki bozulma anaerobik metabolizmaya yol açar ve bu da laktatemi32’de bir artışa neden olur. Daha önce tarif edildiği gibi, bu hemorajik şok modeli kan laktat seviyelerinde30 bir artışa yol açar. Bu artış, femoral arter seviyesinde oluşan iskemi ile ilişkili olabilir. Bununla birlikte, sahte gruptaki hayvanların fizyolojik laktatemiye sahip olduğu ve hemorajik şok grubu ile aynı cerrahi prosedüre tabi tutulduğu göz önüne alındığında, bu artışın hemorajik şok protokolü ile bağlantılı olduğu görülmektedir. Birlikte ele alındığında, tüm bu veriler, bu çalışmada açıklanan protokolün, sıçanlarda yeni bir ilgili hemorajik şok modelinin geliştirilmesine izin verdiğini doğrulamaktadır.
Bu modelin sınırlaması, kanüller gibi plastik malzemelerle temas ettiğinde kanın doğal pıhtılaşmasını azaltmak için gerekli olan heparin kullanımıdır. Bununla birlikte, heparin kullanımı travmatik hemorajik şok ile ilişkili koagülopatiyi etkileyebilir33. Bu çalışma 11-13 haftalık sağlıklı erkek hayvanları içermektedir. Cinsiyet, yaş ve komorbiditelerin (hipertansiyon, diyabet vb.) sonuçları etkileyebileceği göz önüne alındığında, bunların etkisini modelimizde değerlendirmek uygun olacaktır. Protokolde, resüsitasyon adımı, koagülopatiyi ve doku ödemini teşvik edebilen bir kristaloid olan Ringer Laktatenjeksiyonu yoluyla gerçekleştirilir 34. Kan ürünlerinin kullanımı optimal olmasına rağmen, bunlar kıt ve bozulabilir ve tüm protokol için yeterli bir sıçan kanı stoğuna sahip olmak zor olabilir. Kan ürünü ve kristaloidler/kolloidler bazlı resüsitasyon hemorajik şok modelleri birbirini tamamlayan iki yaklaşımdır.
Bu modelin güçlü yönleri şunlardır: 1) yüksek tekrarlanabilirliği (sonuçlardaki düşük değişkenlik ile gösterilmiştir), 2) uygulama kolaylığı (aletlerin çoğu klasik ve vasküler yaklaşımlar bilinmektedir) ve 3) klinik önemi, özellikle hayvan uyanışı ve çoklu viseral disfonksiyon nedeniyle. Ek Dosya 1’de açıklanan davranışsal puana dayalı olarak, sınır noktaları belirlenmiştir. Ekteki tabloya göre 9’un üzerinde bir puana ulaşılırsa fedakarlık tartışılacaktır. 11 puana ulaşılırsa, hayvana sistematik olarak ötenazi uygulanacaktır. Bu çalışmada, hayvanların hiçbiri 8’den daha yüksek bir puana ulaşmadı ve bu nedenle hiçbiri çalışmadan çıkarılmadı. Bu, burada açıklanan modelin neden diğer 24 saatlik çalışmadan 3 kat daha düşük bir ölüm oranıyla ilişkili olduğunu açıklayabilir (%16’ya karşı %47)25.
Modelin kritik adımı hemorajik şok aşamasıdır. 32-38 mmHg basınç aralığına uymak önemlidir. Aslında, ortalama arter basınçlarının 32 mmHg’nin altında tutulmasının basınçta hızlı ve ani bir düşüşe neden olduğunu gözlemledik. Tersine, 38 mmHg’nin üzerinde bir basıncın korunması, klinik gerçekliğe yeterince yakın bir model sağlamaz. Bu gözlemler, diğer modellerde hedeflenen ortalama arteriyel basınç aralığınauygundur 13.
Sonuç olarak, bu çalışmada ayrıntıları verilen sıçan hemorajik şok modelinin klinik olarak anlamlı olduğunu ve hem yeni biyolojik aktörleri/yolakları tanımlayarak patofizyolojik mekanizmaları anlamada hem de farklı aday molekülleri test ederek yeni terapötik stratejiler belirlemede yararlı olabileceğini gösterdik.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu çalışma “Société Française d’Anesthésie et de Réanimation” (Paris, Fransa), “Fondation d’entreprises Genavie” (Nantes, Fransa), “Fédération française de cardiologie” (Fransa), “Agence nationale de la recherche” (20-ASTC-0032-01-hErOiSmE) (Paris, Fransa) ve “Direction Générale de l’Armement” (Paris, Fransa) tarafından desteklenmiştir. Thomas Dupas, doktorası sırasında Fransa’daki Direction Générale de l’Armement (DGA) ve Région des Pays de la Loire’den alınan hibelerle desteklendi. Antoine Persello, doktorası sırasında Fransa’daki InFlectis BioScience’tan alınan hibelerle desteklendi. Bu çalışmayı destekleyen “Agence Nationale de la Recherche” (Paris, Fransa), “Direction Générale de l’Armement” (Paris, Fransa) ve “Sauve ton coeur” derneğine (Fransa) teşekkür ederiz. UTE IRS-UN çekirdek tesisine (SFR Bonamy, Nantes Université, Nantes, Fransa) ve IBISA çekirdek tesisi Therassay’a (Nantes, Fransa) yardımları ve teknik destekleri için teşekkür ederiz.
Materials
| 1 mL syringe | TERUMO | MDSS01SE | |
| 2.5 mL syringe | TERUMO | SS*02SE1 | |
| 20 mL syringe | TERUMO | MDSS20ESE | |
| Anesthesia induction chamber | TEMSEGA | HUBBIV4 | |
| BD Microlance 3 23 G needle | Becton Dickinson | 300800 | |
| BD Microlance 3 26 G needle | Becton Dickinson | 304300 | |
| Blood pressure transducer | emka TECHNOLOGIES | BP_T | |
| Buprecare | Axience | N/A | 1 mL vial, buprenorphine 0.3 mg/mL |
| DE BAKEY, Atraumatic Vascular Forceps | ALLGAIER instrumente medical | 09-543-150 | |
| Dermal Betadine 10% | Mylan | N/A | 125 mL bottle |
| Fine Forceps – Curved / Serrated | Fine Science Tools | 11065-07 | |
| GraphPad Prism 8 | GraphPad by Dotmatics | – | |
| Heating mats | TEMSEGA | OPT/THERM_MATELASSTEREORATS | |
| Heparin sodium | PANPHARMA | N/A | 5 mL bottle, 5,000 UI/mL |
| IOX2 software | emka TECHNOLOGIES | IOX_BASE_4c + IOX_FULLCARDIO_4a | |
| Iris Scissors – ToughCut | Fine Science Tools | 14058-11 | |
| Lidocaine | Fresenius | N/A | 10 mL bootle, 8.11 mg, lidocaine hydrochloride |
| MiniHub-V3.2 | TEMSEGA | PF006 | |
| Moria 201/A Vessel Clamp – Straight | Fine Science Tools | 18320-11 | |
| Non sterile compresses | Raffin | 70189 | |
| Non sterile drape | Dutscher | 30786 | |
| Olsen-Hegar Needle Holder with Scissors | Fine Science Tools | 12002-12 | |
| Polyethylene tubing PE10 | PHYMEP | BTPE-10 | |
| Polyethylene tubing PE50 | PHYMEP | BTPE-50 | |
| Rats | Charles Rivers | – | Male WISTAR HAN (10 weeks) |
| Rectal probe | TEMSEGA | SONDE_TEMP_RATS | |
| Ringer Lactates | Fresenius Kabi | 964175 | |
| Scrub Betadine 4% | Mylan | N/A | 125 mL bottle |
| Sevoflurane | Abbott | N/A | 250 mL bottle, gas 100% |
| Sevoflurane Vaporizer | TEMSEGA | SEVOTEC3NSELEC | |
| StatStrip lactate test strips | Nova Biomedical | 47486 | |
| StatStrip Xpress lactate Meter | Nova Biomedical | 47486 | |
| Sterile compresses | Laboratoire SYLAMED | 211S05-50 | |
| Sterile drape | Mölnlycke | 800330 | |
| Steriles gloves | MEDLINE | MSG7275 | |
| Suture | Optilene | 3097141 | |
| Suture for vessels | SMI | 8150046 | |
| Syringe pump | Vial médical | 16010 | |
| usbAMP | emka TECHNOLOGIES | – | |
| Vannas Spring Scissors | Fine Science Tools | 15000-00 | |
| Vaseline | Cooper | N/A | 10 mL vial |
| Vitamin A Dulcis (ALLERGAN) | Allergan | N/A | 10 g tube, Retinol |
References
- Cannon, J. W. Hemorrhagic Shock. New Eng J Med. 378 (4), 370-379 (2018).
- Fox, E. E., Holcomb, J. B., Wade, C. E., Bulger, E. M., Tilley, B. C. Earlier endpoints are required for hemorrhagic shock trials among severely injured patients. Shock. 47 (5), 567-573 (2017).
- Frink, M., Andruszkow, H., Zeckey, C., Krettek, C., Hildebrand, F. Experimental trauma models: an update. J Biomed Biotechnol. 2011, 797383 (2011).
- Hauser, C. J. Preclinical models of traumatic, hemorrhagic shock. Shock. 24, 24-32 (2005).
- Kemming, G., et al. Can we continue research in splenectomized dogs? Mycoplasma haemocanis: Old problem – new insight. Eur Sur Res. 36 (4), 198-205 (2004).
- Carroll, R. G., Iamsa, S. G., Pryor, W. H., Allison, E. J. Single hemorrhage: A clinically relevant canine model of hemorrhagic shock. Resuscitation. 16 (2), 119-126 (1988).
- Cheung, A. T., Duong, P. L., Driessen, B., Chen, P. C., Jahr, J. S., Gunther, R. A. Systemic function, oxygenation and microvascular correlation during treatment of hemorrhagic shock with blood substitutes. Clin Hemorheol Microcirc. 34 (1-2), 325-334 (2006).
- . Hemorrhage and hemorrhagic shock in swine: A review Available from: https://apps.dtic.mil/sti/citations/ADA221297 (1990)
- Lomas-Niera, J. L., Perl, M., Chung, C. -. S., Ayala, A. Shock and hemorrhage: an overview of animal models. Shock. 24, 33-39 (2005).
- Redl, H., Bahrami, S. Large animal models: baboons for trauma, shock, and sepsis studies. Shock. 24, 88-93 (2005).
- Marques-Bonet, T., Cheng, Z., She, X., Eichler, E. E., Navarro, A. The genomic distribution of intraspecific and interspecific sequence divergence of human segmental duplications relative to human/chimpanzee chromosomal rearrangements. BMC Genom. 9, 384 (2008).
- Schlag, G., Redl, H. R., Till, G. O., Davies, J., Martin, U., Dumont, L. Anti-L-selectin antibody treatment of hemorrhagic-traumatic shock in baboons. Crit Care Med. 27 (9), 1900 (1999).
- Fülöp, A., Turóczi, Z., Garbaisz, D., Harsányi, L., Szijártó, A. Experimental models of hemorrhagic shock: A review. Eur Surg Res. 50 (2), 57-70 (2013).
- Zingarelli, B., Ischiropoulos, H., Salzman, A. L., Szabó, C. Amelioration by mercaptoethylguanidine of the vascular and energetic failure in haemorrhagic shock in the anesthetised rat. Eur J Pharmacol. 338 (1), 55-65 (1997).
- Gonzalez, R. J., Moore, E. E., Ciesla, D. J., Nieto, J. R., Johnson, J. L., Silliman, C. C. Post-hemorrhagic shock mesenteric lymph activates human pulmonary microvascular endothelium for in vitro neutrophil-mediated injury: the role of intercellular adhesion molecule-1. J Trauma. 54 (2), 219-223 (2003).
- Hoppen, R. A., Corso, C. O., Grezzana, T. J. M., Severino, A., Dal-Pizzol, F., Ritter, C. Hypertonic saline and hemorrhagic shock: hepatocellular function and integrity after six hours of treatment. Acta Cir Bras. 20 (6), 414-417 (2005).
- Rupani, B., et al. Relationship between disruption of the unstirred mucus layer and intestinal restitution in loss of gut barrier function after trauma hemorrhagic shock. Surgery. 141 (4), 481-489 (2007).
- Cai, B., Dong, W., Sharpe, S., Deitch, E. A., Ulloa, L. Survival and inflammatory responses in experimental models of hemorrhage. J Surg Res. 169 (2), 257-266 (2011).
- Esiobu, P., Childs, E. W. A rat model of hemorrhagic shock for studying vascular hyperpermeability. Methods Mol Biol. 1717, 53-60 (2018).
- Sordi, R., Chiazza, F., Patel, N. S. A., Doyle, R. A., Collino, M., Thiemermann, C. Preconditioning’ with low dose lipopolysaccharide aggravates the organ injury / dysfunction caused by hemorrhagic shock in rats. PLoS One. 10 (4), 0122096 (2015).
- Liu, Y., et al. Modified shock index and mortality rate of emergency patients. World J Emerg Med. 3 (2), 114-117 (2012).
- Sahu, N., et al. Shock index as a marker for mortality rates in those admitted to the medical intensive care unit from the emergency department. Cureus. 12 (4), e7903 (2020).
- Zou, L., et al. Glucosamine improves cardiac function following trauma-hemorrhage by increased protein O-GlcNAcylation and attenuation of NF-κB signaling. Am J Physiol Heart Circ Phy. 296 (2), H515-H523 (2009).
- Nöt, L. G., Marchase, R. B., Fülöp, N., Brocks, C. A., Chatham, J. C. Glucosamine administration improves survival rate after severe hemorrhagic shock combined with trauma in rats. Shock. 28 (3), 345 (2007).
- Nöt, L. G., Brocks, C. A., Vámhidy, L., Marchase, R. B., Chatham, J. C. Increased O-linked β-N-acetylglucosamine levels on proteins improves survival, reduces inflammation and organ damage 24 hours after trauma-hemorrhage in rats. Crit Care Med. 38 (2), 562-571 (2010).
- Patel, N. M., et al. Inhibition of macrophage migration inhibitory factor activity attenuates haemorrhagic shock-induced multiple organ dysfunction in rats. Front Immunol. 13, 886421 (2022).
- Patel, N. M., et al. Inhibition of Bruton’s tyrosine kinase activity attenuates hemorrhagic shock-induced multiple organ dysfunction in rats. Ann Surg. 277 (3), e624-e633 (2023).
- Curcio, L., D’Orsi, L., De Gaetano, A. Seven mathematical models of hemorrhagic shock. Comput Math Methods Med. 2021, e6640638 (2021).
- Rönn, T., Lendemans, S., de Groot, H., Petrat, F. A new model of severe hemorrhagic shock in rats. Comp Med. 61 (5), 419-426 (2011).
- Hussmann, B., Lendemans, S., de Groot, H., Rohrig, R. Volume replacement with Ringer-lactate is detrimental in severe hemorrhagic shock but protective in moderate hemorrhagic shock: studies in a rat model. Crit Care. 18 (1), 5 (2014).
- Mihara, R., Takasu, A., Maemura, K., Minami, T. Prolonged severe hemorrhagic shock at a mean arterial pressure of 40 mmHg does not lead to brain damage in rats. Acute Med Surg. 5 (4), 350-357 (2018).
- Vincent, J. -. L., De Backer, D. Circulatory shock. N Engl J Med. 369 (18), 1726-1734 (2013).
- Halbgebauer, R., et al. Hemorrhagic shock drives glycocalyx, barrier and organ dysfunction early after polytrauma. J Crit Care. 44, 229-237 (2018).
- Chipman, A. M., Jenne, C., Wu, F., Kozar, R. A. Contemporary resuscitation of hemorrhagic shock: What will the future hold. Am J Surg. 220, 580-588 (2020).
